胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂制造技术

拮抗胰高血糖素对胰高血糖素受体作用的一类新化合物。由于它们的胰高血糖素受体拮抗作用，所述化合物可适于治疗和／或预防受益于胰高血糖素拮抗作用的任何疾病和病症例如高血糖、１型糖尿病、２型糖尿病、脂质代谢障碍和肥胖症。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及拮抗胰高血糖素肽激素对胰高血糖素受体的作用的活性剂。更具体来说，本专利技术涉及胰高血糖素拮抗剂或反向激动剂。
技术介绍
胰高血糖素是与胰岛素合作起作用的重要激素类物质，其介导血液中葡萄糖量的内环境稳定性调节。当血糖水平下降时，胰高血糖素主要通过刺激一些细胞(主要是肝细胞)释放葡萄糖来起作用。胰高血糖素的作用与胰岛素的作用相反，胰岛素在血糖水平增加时刺激细胞摄取并贮存葡萄糖。胰高血糖素和胰岛素都是肽类激素。胰高血糖素是在胰腺的α胰岛细胞中产生的，胰岛素是在β胰岛细胞中产生的。糖尿病是常见的葡萄糖代谢障碍。该疾病的特征是高血糖，并且可分为胰岛素依赖型的1型糖尿病和非胰岛素依赖型的2型糖尿病。1型糖尿病患者表现出高血糖和低胰岛素血，并且对该型疾病的常规治疗是提供胰岛素。然而，在某些1型或2型糖尿病中，绝对或相对高的胰高血糖素水平导致高血糖。在健康的对照动物以及1型或2型糖尿病动物模型中，用选择性和特异性抗体除去循环的胰高血糖素能导致血糖水平下降(Brand等人，Diabetologia 37，985(1994)；Diabetes 43，，172A(1994)；Am.J.Physio.269，E469-E477(1995)；Diabetes 44，134A(1995)；Diabetes45，1076(1996))。这些研究表明，抑制胰高血糖素或拮抗胰高血糖素的作用可用作糖尿病常规抗高血糖治疗的辅助治疗。可通过提供拮抗剂或反向激动剂，即抑制或阻止胰高血糖素引起的反应的物质来抑制胰高血糖素的作用。拮抗剂可以是肽类或非肽类物质。天然胰高血糖素是具有29个氨基酸的肽，其序列如下His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2.胰高血糖素通过结合并激活其受体来实施其作用，其受体是7-跨膜G蛋白偶联受体家族的胰高血糖素-分泌素分支(Jelinek等人，Science 259，1614，(1993))。受体通过激活腺苷酰环化酶第二信使系统来行使功能，并且结果是提高cAMP水平。几篇出版物公开了起胰高血糖素拮抗剂作用的肽。大概特征确定得最充分的拮抗剂是DesHis1-胰高血糖素酰胺(Unson等人，Peptides 10，1171(1989)；Post等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90，1662(1993))。其他拮抗剂是DesHis1，Phe6-胰高血糖素酰胺(Azizh等人，Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.16，1849(1995))和NLeu9，Ala11，16-胰高血糖素酰胺(Unson等人，J.Biol.Chem.269(17)，12548(1994))。肽激素的肽拮抗剂经常是非常有效的。然而，已知由于被生理酶降解它们通常不是口服有效的，并且体内分布不佳。因此，肽激素的口服有效的非肽类拮抗剂一般是优选的。在非肽类胰高血糖素拮抗剂当中，发现喹喔啉衍生物(2-苯乙烯基-3--6，7-二氯喹喔啉将胰高血糖素从大鼠肝脏受体上替换下来(Collins，J.L.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters2(9)915-918(1992))。WO 94/14426公开了用作胰高血糖素拮抗剂的醌茜素—包含一对连接的9，10-蒽二酮基的一种天然产物及其合成类似物。US专利4,359,474公开了1-苯基吡唑衍生物的胰高血糖素拮抗特性。US专利4,374,130公开了用作胰高血糖素拮抗剂的取代的乙硅烷环己烷(disilacyclohexanes)。WO98/04528(BayerCorporation)公开了用作胰高血糖素拮抗剂的取代的吡啶和联苯。US专利5,776,954(Merck & Co.，Inc.)公开了用作胰高血糖素拮抗剂的取代的吡啶基吡咯，WO98/21957、WO98/22108、WO98/22109和US 5,880,139(Merck & Co.，Inc.)公开了用作胰高血糖素拮抗剂的2，4-二芳基-5-吡啶基咪唑。此外，WO97/16442和US专利5,837,719(Merck & Co.，Inc.)公开了用作胰高血糖素拮抗剂的2，5-取代的芳基吡咯。WO98/24780、WO98/24782、WO99/24404和WO99/32448(Amgen Inc.)公开了具有胰高血糖素拮抗活性的取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物以及取代的嘧啶化合物。Madsen等人(J.Med.Chem.1998(41)5151-7)公开了一系列用作竞争性人胰高血糖素受体拮抗剂的2-(苯并咪唑-2-基硫基)-1-(3，4-二羟基苯基)-1-乙酮。WO99/01423和WO00/39088(Novo Nordisk A/S)公开了用作胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂的不同系列的亚烷基酰肼。这些已知的胰高血糖素拮抗剂与本专利技术化合物在结构上不同。定义下面是用于描述本专利技术化合物的术语的详细定义“卤素”是指选自F、Cl、Br和I。本文所用术语“C1-6-烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。本文所用术语“C2-6-链烯基”是指具有2-6个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。这样的基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基等。本文所用术语“C2-6-炔基”是指具有2-6个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基。这样的基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2，4-己二炔基等。本文所用术语“C1-6-烷氧基”是指基团-O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基如上所定义。代表性实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。本文所用术语“C1-6-链烷酰基”是指基团-C(O)H或-C(O)-C1-5-烷基。代表性实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。本文所用术语“C3-8-环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和碳环基团。代表性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。本文所用术语“C4-8-环烯基”是指具有4-8个碳原子、含有1或2个双键的非芳族碳环基团。代表性实例是1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为氢或Ｃ↓［１－６］－烷基，Ａ是－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ（ＯＲ↑［６］）－或－ＣＨＦ－，其中Ｒ↑［６］是氢或Ｃ↓［１－６］－烷基 ，Ｚ是亚芳基或衍生自含有１或２个选自氮、氧和硫的杂原子的５或６元杂芳环的二价基团，其可任选被１或２个选自卤素、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－ＯＲ↑［９］、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］和Ｃ↓［１－６］－烷基的Ｒ ↑［７］和Ｒ↑［８］取代，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地为氢或Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｘ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（ＣＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］）↓［ｒ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－，＊＊＊其中ｒ是０或１，ｑ和ｓ独立 地为０、１、２或３，Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］独立地为氢、Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基，Ｄ是＊＊＊其中Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］独立地为.氢、卤素 、－ＣＮ，－ＣＨＦ↓［２］，－ＣＦ↓［３］，－ＯＣＦ↓［３］，－ＯＣＨＦ↓［２］，－ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］，－ＯＣＦ↓［２］ＣＨＦ↓［２］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＦ↓［３］，－ＳＣＦ↓［３］，－ＮＯ↓［２］，－ＯＲ↑［２１］，－ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，－ＳＲ↑［２１］，－ＮＲ↑［２１］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２２］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，－Ｓ（Ｏ）ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２１］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２１］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，－ＮＲ↑［２１］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２２］，－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２１］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２１］或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２１］，或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２１］，.Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［２－６］－链烯基或Ｃ↓［２－６］－炔基，所述基团可任选被一个或多个选自卤素、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－Ｏ Ｒ↑［２１］、－ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］和Ｃ↓［１－６］－烷基的取代基取代，.Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［４－８］－环烯基、杂环...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AS卓根森，IT克里斯滕森，JT克德拉，P玛德森，C拜赫伦斯，C萨姆斯，J劳，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]