治疗类风湿性关节炎的EP4受体抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及治疗哺乳动物类风湿性关节炎的方法，包括给药抑制前列腺素ＥＰ４受体（ＥＰ４）活性的药剂。本发明专利技术还涉及鉴定选择性抑制体内ＥＰ４活性的药剂的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过给药抑制前列腺素EP4受体活性的药剂来治疗类风湿性关节炎的方法。本专利技术还包括鉴定选择性抑制体内前列腺素EP4受体活性的药剂的方法。
技术介绍
前列腺素E2(PGE2)是关节炎发病机理中有效的调节剂。PGE2至少结合在四种亚型的分别称为EP1，EP2，EP3和EP4的PGE受体上。分子研究揭示，所有的亚型均为7-横跨膜受体，其属于G-蛋白偶联的受体超家族(Robert al.，Am.Soc.Pharm.Exp.Ther.46205-29，1994)。EP1活化刺激细胞内的钙通过G蛋白介导的机理而释放；EP2和EP4均通过刺激性的G蛋白活化腺苷酸环化酶，但其对某些配体的应答不同；而EP3却通过抑制性的G蛋白抑制腺苷酸环化酶(Robert et al.，supra，Negishi et al.，BiochimicaBiophys.Acta 1259109-20，1995)。为了进一步阐述各种EP受体在PGE2介导的信号传导中的功能，已经开发出基因敲出小鼠品系，其中每种EP受体已经被定向破坏(Stock et al.，J.Clin.Invest.107325-31，2001；Tilley et al.，J.Clin.Invest.1031539-45，1999；Fleming et al.，Am.J.Physiol.275F955-61，1998；Nguyen et al.，Nature 39078-84，1997)。专利技术概述本专利技术涉及治疗类风湿性关节炎的方法。一方面，本专利技术涉及治疗哺乳动物类风湿性关节炎的方法，包括给药抑制前列腺素EP4受体(EP4)活性的药剂。优选该药剂的给药量在该哺乳动物中足以降低白细胞介素(IL)-6水平，降低血清淀粉状蛋白A(SAA)水平，减轻关节炎，减轻关节增生，减轻关节强硬和/或增加关节灵活性。优选该哺乳动物是人和/或该药剂是EP4选择性的。在另一优选方面，该药剂为下面式I的芳基或杂芳基稠合的咪唑化合物 或其药学上可接受的盐，式中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH或C(L)；R1为H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，C1-8烷氧基，卤代的C1-8烷氧基，C1-8烷基-S(O)m-，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，单或二(C1-8烷基)氨基，C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基任选被卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，茚满基，1，2，3，4-四氢萘基，1，2-二氢萘基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-O-，Q1-C1-4烷基-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-，Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-所取代；Q1为5-12员单环或双环的芳环，任选包含多达4个选自O，N和S的杂原子，并且任选被卤素，C1-4烷基，卤代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，硝基，氨基，单或二(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-所取代；A为5-6员单环的芳环，任选包含多达3个选自O，N和S的杂原子，其中所述5-6员单环的芳环任选被多达3个选自卤素，C1-4烷基，卤代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，硝基，氨基，单或二(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，乙酰基，R3N(R4)C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-的取代基所取代；B为卤代的C1-6亚烷基，C3-7亚环烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，-O-C1-5亚烷基，C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或任选被氧代基或C1-3烷基取代的C1-6亚烷基；W为NH，N-C1-4烷基，O，S，N-OR5或共价键；R2为H，C1-4烷基，OH或C1-4烷氧基；Z为5-12员单环或双环的芳环，任选包含多达3个选自O，N和S的杂原子，其中所述5-12员单环或双环的芳环任选被卤素，C1-4烷基，卤代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，硝基，氨基，单或二(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，R3C(＝O)N(R4)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，NH2(HN＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-所取代；L为卤素，C1-4烷基，卤代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤代的C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，硝基，氨基，单或二(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3- 7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-，NH2(HN＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任选结合在一起形成3员或4员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子任选被氧原子所代替；M为0，1或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；R5为H，C1-4烷基，C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)C-；及Q2为5-12员单环或双环的芳环，或者5-12员的三环，任选包含多达3个选自O，N和S的杂原子，其中所述5-12员单环或双环的芳环任选被卤素，C1-4烷基，卤代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1- 4烷氧基，卤代的C11-4烷氧基，C1-4烷硫基，硝基，氨基，单或二(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-所取代。另一方面，本专利技术提供一种鉴定选择性地抑制体内EP4活性的药剂的方法，包括将药剂给药于类风湿性关节炎的动物模型，其中鉴定该药剂选择性地抑制EP4活性或者选择性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物类风湿性关节炎的方法，该方法包括给药抑制前列腺素ＥＰ４受体（ＥＰ４）活性的药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦特奥多利，奥村贵子，下条雅人，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]