具有活化过氧化物酶体-增殖因子激活的受体α性质的丙酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗例如冠心病的活化ＰＰＡＲ－α的通式（Ｉ）的化合物，并涉及所述化合物的制备方法，其中Ｒ＃＋［１］，Ｒ＃＋［２］，Ｒ＃＋［３］，Ｒ＃＋［４］，Ｒ＃＋［５］，Ｒ＃＋［６］，Ｒ＃＋［７］，Ｒ＃＋［８］，Ｒ＃＋［９］，Ｒ＃＋［１０］，Ｒ＃＋［１１］，Ｒ＃＋［１２］，Ｒ＃＋［１３］，Ａ和Ｘ如权利要求１所定义。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗例如冠心病的新的有效的活化PPAR-α的化合物和它们的制备。尽管有许多成功的治疗方法，但冠心病(CHD)仍是一种严重的公共卫生难题。用可抑制KMQ-CoA还原酶的抑制素治疗，可成功地降低LDL胆固醇血浆浓度和有危险的病人的死亡率；然而说服患有有害的HDL/LDL胆固醇比例或高甘油三酯血症的病人治疗的治疗策略迄今为止还不能提供。目前，氯贝特类(fibrates)是患有这些危险疾病的病人的唯一的治疗选择。它们起过氧化物酶体-增殖因子激活的受体(PPAR)-α的弱激动剂的作用(Nature 1990，347，645-50)。至今已经被批准的氯贝特类的缺点在于它们与受体的相互作用是弱的，需要每日高剂量且导致相当的副作用。WO 00/23407描述了用于治疗肥胖、动脉粥样硬化和/或糖尿病的PPAR调节剂。本专利技术的一个目的是提供可用作PPAR-α调节剂的新的化合物。现在已发现，通式(I)的化合物， 其中A代表一个键或代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基氨基磺酰基，硝基或氰基，或R1和R2与两个相邻碳原子相连，且与这些相邻碳原子一起形成稠合的环己烷环或苯环，后者任选地被一个(C1-C4)-烷基磺酰基甲基所取代，且R3如以上所定义，R4代表氢或(C1-C4)-烷基，R5和R6代表氢或与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，R7代表氢，(C1-C6)-烷基，苯基或苄基，其中所述芳基本身各可以是被相同的或不同的选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，羟基和卤素的取代基单-到三取代的，R8代表氢，(C6-C10)-芳基或代表(C1-C4)-烷基，该基团本身可以被羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基或苯氧基取代，其中苯氧基任选地被三氟甲基一至二取代，或所述基团本身可以被(C6-C10)-芳基或具有至多三个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基取代，其中所述的全部芳基和杂芳基本身各可以是被相同的或不同的选自卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基的取代基单-到三取代的，R9和R10是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，R11和R12是相同的或不同的，且各自独立地代表氢或(C1-C6)烷基或与其所相连的碳原子一起形成(C4-C7)-环烷基环，且R13代表氢或代表可以水解的基团，该基团可被降解成相应的羧酸，和它们的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，可以实现本专利技术的目的并具有药理作用以及可用作药物或用于制备药物制剂。在本专利技术的上下文中，R13定义中的可水解的基团是指，特别在体内，可导致-C(O)OR13基团转变为相应的羧酸(R13＝氢)的基团。这种基团例如并优选是苄基，(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，它们各任选地被相同或不同的选自卤素，羟基，氨基，(C1-C6)-烷氧基，羧基，(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基和(C1-C6)-烷酰氧基的取代基单-或多取代，且特别是(C1-C4)-烷基，该基团任选地被相同或不同的选自卤素，羟基，氨基，(C1-C4)-烷氧基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基和(C1-C4)-烷酰氧基的取代基单-或多取代。在本专利技术的上下文中，(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基分别代表具有1到6或1到4个碳原子的直链或支链烷基基团。优选具有1到4个碳原子的直链或支链烷基基团。例如并优选甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。在本专利技术的上下文中，(C6-C10)-芳基代表具有6到10个碳原子的芳基。例如并优选是芳基基团苯基。在本专利技术的上下文中，(C3-C8)-环烷基和(C4-C7)-环烷基分别代表具有3到8或4到7个碳原子的环烷基基团。例如并优选环丁基，环戊基和环己基。在本专利技术的上下文中，(C1-C6)-烷氧基代表具有1到6个碳原子的直链或支链的烷氧基基团。优选具有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如并优选甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。在本专利技术的上下文中，(C6-C10)-芳氧基代表通过氧原子相连接的具有6到10个碳原子的芳基。例如并优选是芳氧基基团苯氧基。在本专利技术的上下文中，(C1-C6)-烷氧羰基代表通过羰基相连接的具有1到6个碳原子的直链或支链的烷氧基基团。优选具有1到4个碳原子的直链或支链烷氧羰基基团。例如并优选甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基和叔丁氧羰基。在本专利技术的上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基代表具有一个直链或支链烷氧羰基取代基的氨基，其中在烷氧基基团中具有1到6个碳原子，并且是通过羰基相连接的。优选具有1到4个碳原子的烷氧基羰基氨基基团。例如并优选甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，正丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。在本专利技术的上下文中，(C1-C6)-烷酰氧基代表具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团，该基团在1-位带有一个双键连接的氧原子且在1-位通过一个进一步的氧原子相连接。例如并优选乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，正己酰氧基。在本专利技术的上下文中，(C1-C6)-烷基氨基磺酰基代表通过磺酰基相连接的氨基，且具有一个1到6个碳原子的直链或支链烷基的取代基。优选具有1到4个碳原子的烷基氨基磺酰基基团。例如并优选甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，正丙基氨基磺酰基，异丙基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基。在本专利技术的上下文中，卤素代表氟，氯，溴和碘。优选氯或氟。在本专利技术的上下文中，具有选自S、N和/或O的至多3个杂原子的5或6元杂芳基通常代表通过杂芳香基团的环碳原子，或任选地也通过杂芳香基团的环氮原子相连接的单环杂芳香基团。例如并优选呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基。优选呋喃基、噻吩基和噁唑基。根据取代型式，本专利技术的化合物可以以相似的影像和镜象(对映体)或不相似的影像和镜象(非对映体)的任何一种立体异构形式存在。本专利技术既涉及对映体又涉及非对映体，以及它们各自的混合物。外消旋的形式，象非对映体一样，可用已知的方法分离成立体异构体均一的组分。此外，某些化合物可以以互变异构形式存在。这是本领域技术人员已知的，且这样的化合物同样包括在本专利技术的范围内。本专利技术的化合物还可以以盐存在。在本专利技术的上下文中，优选生理学上可接受的盐。生理学上可接受的盐可以是本专利技术的化合物与无机或有机酸的盐。优选与无机酸例如，盐酸，氢溴酸，磷酸或硫酸的盐或与含有机羧酸或磺酸例如，乙酸，丙酸，马来酸，富马酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸，或甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。生理学上可接受的盐还可以是本专利技术的化合物与碱的盐，例如金属盐或铵盐。优选的例子是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)，以及来源于氨或有本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ），其中Ａ代表一个键或代表－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－基团，Ｘ代表Ｏ，Ｓ或ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，（Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［６］）－烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基，羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基磺酰基，硝基或氰基，或Ｒ↑［ １］和Ｒ↑［２］与两个相邻碳原子相连，且与这些相邻碳原子一起形成稠合的环己烷环或苯环，后者任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基磺酰基甲基所取代，且Ｒ↑［３］ 如以上所定义，Ｒ↑［４］ 代表氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－ 烷基，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］代表氢或与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，Ｒ↑［７］ 代表氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，苯基或苄基，其中所述芳基本身各可以是被选自下面的相同或不同的取代基单－到三取代的：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基，羟基和卤素，Ｒ↑［８］ 代表氢，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基或代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，该基团本身可以被羟基，三氟甲氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基或苯氧基取代， 其中苯氧基本身任选地被三氟甲基一至二取代，或所述基团本身可以被（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基或具有至多三个选自Ｎ，Ｏ和／或Ｓ的杂原子的５－或６－元杂芳基取代，其中所述的全部芳基和杂芳基本身各可以是被选自下面的相同的或不同的取代基单－到三取代的：卤素，羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］）－烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］是相同的或不同的，且各自独立地代表氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或与其所相连的碳原子一起形成（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）－环烷基环，且Ｒ↑［１３］代 表氢或代表可以水解的基团，该基团可被降解成相应的羧酸，以及它们的药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K乌尔巴恩斯，M沃尔特林，S尼科利克，J佩尔纳斯托尔菲，B辛岑，E迪特里希温根罗斯，H比肖夫，C希尔斯迪特里希，K卢斯蒂，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]