用作促肾上腺皮质激素释放因子抑制剂的咪唑基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型的式Ⅰ的促肾上腺皮质激素释放因子受体（“ＣＲＦ受体”）的杂环拮抗剂和含所述拮抗剂的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗抑郁症、焦虑症、情感障碍、饮食障碍、创伤后精神紧张性障碍、头痛、药瘾、炎症、药物或酒精脱瘾性脑综合征和其它疾病，其中治疗方法可通过ＣＲＦ－１受体的拮抗机理来实现。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及促肾上腺皮质激素释放因子受体(“CRF”受体)拮抗剂和含所述拮抗剂地药物组合物，所述药物组合物可用于治疗抑郁症、焦虑症、情感障碍、饮食障碍、创伤后精神紧张性障碍、头痛、药瘾、炎症、药物或酒精脱瘾性脑综合征和其它疾病，其中治疗方法可通过CRF-1受体的拮抗机理来实现。
技术介绍
已知神经肽(促肾上腺皮质激素释放因子(″CRF″)，通过与CRF-1受体的结合来起作用)为通过刺激垂体前叶腺分泌ACTH而介导人和其它哺乳动物体内的与精神紧张和焦虑相关的生理学反应的主要介体。参见A.J.Dunn等人，Brain Res.Rev.，1571-100(1990)。已经证明CRF-1受体的拮抗剂，包括肽(J.Gulyas等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，9210575-10579(1995))和小分子(J.R.McCarthy等人，Curr.Pharm.Design，5289-315(1999))在许多动物模型中均具有改善压力刺激作用的能力。另外，在大部分诊断为严重患有抑郁症和焦虑症的患者中发现了其脑脊髓液中CRF明显升高，并且其水平与疾病的严重性相关。参见F.Holsboer，J.Psychiatric Res.，33181-214(1999)。经抗抑郁治疗后，抑郁症患者的升高的CRF水平得到降低。参见C.M.Banki等人，Eur.Neuropsychopharmacol.，2107-113(1992)；同样参见“Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1antagonist R121919 in major depressionthe first 20 patients treated(在严重抑郁症中高亲合力肾上腺皮质激素释放荷尔蒙受体1拮抗R121919的作用所治疗的第一批20个患者)”，Zobel AW，Nickel T，Kunzel HE，Ackl N，Sonntag A.Ising M，Holsboer F J Psychiatr Res 2000，34，171-181。CRF还显示出通过对糖皮质类固醇血浆水平的作用而成为介导多种免疫系统功能的主要介体。参见E.L Webster等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，84021-32(1998)。关于CRF-1拮抗剂活性的最新综述有P.J.Gilligan等人，J.Med.Chem.，431641-1660(2000)和J.R.McCarthy等人，Ann.Rep.Med.Chem.，3411-20(1999)。需要发现出新的小分子CRF拮抗剂以治疗各种各样的人类疾病，包括抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍和其它与精神压力有关的疾病。参见WO 98/35967、WO 99/01454、WO 99/10350、Wo 99/67247、00/01675、WO 00/01697、WO 00/39127、WO 00/59907、WO 00/59908、EP 778277和EP 812831。 专利技术概述本专利技术第一方面的第一个实施方案提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物 其中R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C14硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；R2为C(D)NR3R4、D′-D″(R3)(R4)或CH2NR3R4D′为CH2或键；D″为C、C-OH或CH其中所述C通过单键或双键与R3相连；所述C通过单键或双键与R4相连；条件是C不同时通过双键与R3和R4相连；所述CH通过单键与R3和R4相连；所述C-OH中的C通过单键与R3和R4相连；D为O或S；R3和R4各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6羟烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-3亚烷基-C1-6硫代烷基、-C2-6亚烷基-(C1-4烷氧基)2、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-杂环和-C1-6亚烷基-芳基；其中所述-C1-6亚烷基-芳基的芳基任选被1至3个选自以下的相同或不同的取代基取代氟基、氯基、溴基、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；或R3和R4与它们相连的氮一起形成5或6元杂环，所述杂环任选含一个选自N、S和O的其它杂原子；并且所述杂环任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、吡啶基和卤素；其中所述-C1-4亚烷基-芳基中的芳基任选被1至3个选自以下的相同或不同的取代基取代氟基、氯基、溴基、氰基、硝基和C1-3烷氧基；X为C；Y为C；A为 其中X1为N并且与X相连；Y1为N并且与Y相连；G为 其中Y2为N、CH、CH2、C(O)、C(S)、CR5、CHR5或CE1并且与Y1相连；J为CH、CH2、C(O)、C(S)、CR6、CHR6、键或CE2；Z1为CH、CH2、C(O)、C(S)、CR7、CHR7或CE3并且与Z相连；其中R5、R6和R7各自独立选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基 )-芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；E1和E2一起形成选自以下的部分C4-亚烷基(亚链烯基)、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N和NCHNCH；其中所述部分任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或非取代的苯基、羟基、C1-C4烷氧基、SH、C1-C4硫代烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；E2和E3一起形成选自以下的部分C4-亚烷基(亚链烯基)、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N和NCHNCH；其中所述部分任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或非取代的苯基、羟基、C1-C4烷氧基、SH、C1-C4硫代烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；E1和E3一起形成选自以下的部分C4-亚烷基(亚链烯基)、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N和NCHNCH；其中所述部分任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或非取代的苯基、羟基、C1-C4烷氧基、SH、C1-C4硫代烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；并且条件是如果Y2为N，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］硫代烷基、氰基、卤基、Ｃ↓［３－７］环烷基、－ Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［３－６］炔基；Ｒ↑［２］为Ｃ（Ｄ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、Ｄ′－Ｄ″（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［４］）或ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］Ｄ′为ＣＨ↓［２］或 键；Ｄ″为Ｃ、Ｃ－ＯＨ或ＣＨ其中所述Ｃ通过单键或双键与Ｒ↑［３］相连；所述Ｃ通过单键或双键与Ｒ↑［４］相连；条件是Ｃ不同时通过双键与Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相连；所述ＣＨ通过单键与Ｒ↑［ ３］和Ｒ↑［４］相连；所述Ｃ－ＯＨ中的Ｃ通过单键与Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相连；Ｄ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、－Ｃ↓［１－６］羟烷基、－Ｃ↓［１－４］亚烷 基－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ↓［１－３］亚烷基－Ｃ↓［１－６］硫代烷基、－Ｃ↓［２－６］亚烷基－（Ｃ↓［１－４］烷氧基）↓［２］、Ｃ↓［３－７］环烷基、－Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］炔基、－Ｃ↓［１－６］亚烷基－ＣＮ、－Ｃ↓［１－６］亚烷基－杂环和－Ｃ↓［１－６］亚烷基－芳基；其中所述－Ｃ↓［１－６］亚烷基－芳基的芳基任选被１至３个选自以下的相同或不同的取代基取代：氟基、氯基、溴基、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基 和Ｃ↓［１－３］烷氧基；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们相连的氮一起形成５或６元杂环，所述杂环任选含一个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的其它杂原子；并且所述杂环任选被一个或多个选自以下的基团取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧 基、芳基、－Ｃ↓［１－４］亚烷基－芳基、吡啶基和卤素；其中所述－Ｃ↓［１－４］亚烷基－芳基中的芳基任选被１至３个选自以下的相同或不同的取代基取代：氟基、氯基、溴基、氰基、硝基和Ｃ↓［１－３］烷氧基；Ｘ为Ｃ；Ｙ为Ｃ；　 　Ａ为＊＊＊其中Ｘ↑［１］为Ｎ并且与Ｘ相连；Ｙ↑［１］为Ｎ并且与Ｙ相连；Ｇ为＊＊＊其中Ｙ↑［２］为Ｎ、ＣＨ、ＣＨ↓［２］、Ｃ（...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：GM杜波夫基克，韩晓军，VM弗鲁胡拉，D佐伊夫，B达斯古普塔，JA米希内，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]