腺苷类似物用于制备治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所述的腺苷化合物和它的某些衍生物用于制备治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病的药物的用途，在式Ⅰ中，Ｋ为Ｎ、ＮＯ或ＣＨ；Ｑ为ＣＨ↓［２］或Ｏ；Ｒ↓［６］为氢、烷基、烯丙基、２－甲基烯丙基、２－丁烯基或环烷基；Ｅ为Ｏ或Ｓ；Ｙ例如为氢、烷基、芳烷基、芳基；ｎ和ｐ独立地为０、１、２或３，条件是ｎ＋ｐ至少为１；Ｔ例如为氢、烷基、酰基、硫代酰基、卤素、羧基；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地为Ｈ、烷基或环烷基；Ａ为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或ＯＲ’；Ｂ为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或ＯＲ″；Ｒ’和Ｒ″例如独立地为氢、烷基、芳烷基或氨基甲酰基。Ｘ为（１）或（２）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及根据通式(I)的腺苷及其类似物所衍生的化合物作为胰岛素抵抗药的应用。 腺苷具有多种生理学和药理学作用，包括显著地改变心血管和肾脏功能。在动物和人中，静脉内注射腺苷核苷酸导致低血压。腺苷的生理学和药理学作用通过位于细胞表面的特定的受体调节。已鉴定四种腺苷受体亚型，称为A1、A2A、A2B和A3受体。A1受体通过抑制腺苷酸环化酶的活性而抑制cAMP的形成，而刺激A2受体则增加腺苷酸环化酶活性和细胞内cAMP。每一种受体似乎调节不同组织中的特定腺苷作用，例如腺苷的心血管作用似乎通过刺激A2受体来调节，支持这一事实的是cAMP产生和与腺苷相关的分离的血管平滑肌的血管舒张之间存在正相关；而刺激心脏A1受体减少心脏cAMP产生，从而导致负性变传导、负性变力和负性变时的心脏作用。因此，与大部分的血管舒张药不同，腺苷给药不产生反射性心动过速。腺苷还对肾功能施加显著的影响。肾内灌输腺苷导致肾血流瞬间下降和肾血管阻力增大。随着腺苷灌输的增加，肾血流恢复到对照水平，而肾血管阻力减小。最初对腺苷的肾血管收缩反应不是核苷酸的直接的血管收缩作用导致的，但涉及腺苷和肾素-血管紧张素系统之间的相互作用。普遍认为腺苷是冠状床对心肌局部缺血作出反应性充血和自动调节反应的基本生理调节剂。已报道冠脉内皮具有与腺苷酸环化酶结合的腺苷A2受体，并在冠脉流量的增加的同时被激活，而心肌细胞受体主要为腺苷A1亚型并与心搏徐缓有关。因此，腺苷提供一种独特的局部缺血治疗的机理。由于内源性核苷的摄入和代谢，腺苷的心血管反应是短期存在的。相反，腺苷类似物对代谢降解更为耐受，并据报道引起持续地动脉压和心率改变。由EPA0912520已知通式(I)腺苷化合物用作一种抗高血压药、心脏保护药、抗局部缺血药和抗脂解药。已合成多种有效的代谢上稳定的腺苷类似物，它们表现出对两种受体亚型的不同的选择程度。对于A1受体腺苷激动剂量一般表现比对A2受体更大的选择性。环戊基腺苷(CPA)和R-苯基异丙基-腺苷(R-PIA)是标准的腺苷激动剂，它表现出对A1受体明显的选择性(A2/A1比率分别等于780和106)。相反，N-5’-乙基-甲酰氨基腺苷(NECA)是一种有效的A2受体激动剂(Ki-12nM)，但具有等于对A1受体的亲合力(Ki-6.3nM；A2/A1比率＝1.87)。直到最近，CV-1808是最具有选择性的可获得的A2激动剂(A2/A1＝0.19)，虽然该化合物在对A2受体的亲合力方面的效力比NECA小10倍。在最近的研发中，已公开了较新的化合物，它是一种非常有效和选择性的A2激动剂(对A1的Ki＝3-8nM；A2/A1比率＝0.027-0.042)(C.E.Müller和T.Scior，PharmaceuticaActa Hevetiae 68(1993)77-111)。已在文献中报道多种N6-芳基和N6-杂芳基烷基取代的腺苷和取代的(2-氨基和2-羟基)腺苷具有多种药理学活性，包括心脏和循环活性。例如参见英国专利说明书1,123,245、德国公开2,136,624、德国公开2,059,922、美国专利4,501,735、EP公开0139358(公开N6-腺苷)、EP-A-0 305 643(公开N6-杂环-取代的腺苷衍生物表现出心血管舒张活性)、德国公开2,131,938(公开芳基和杂芳基烷基肼基腺苷衍生物)、德国公开2,151,013(公开N6-芳基和杂芳基取代的腺苷)和德国公开2,205,002(公开具有N6取代基的腺苷，所述取代基包含将N6-氮连接到包括噻吩基在内的取代基上的桥接环结构)。美国专利4,954,504和EP公开0267878一般性地公开了腺苷的碳环核糖类似物及其药学上可接受的酯，它在2-和/或N6-位被芳基低级烷基取代，包括噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基和二环苯并稠合的5-或6-元饱和杂环低级烷基衍生物，表现出腺苷受体激动剂性能。在以下文献中描述了具有噻吩基类型取代基的腺苷EP公开0277917(公开N6-取代的-2-杂芳基烷基氨基取代的腺苷，包括2-乙基)氨基]取代的腺苷)、德国公开2,139,107(公开N6--腺苷)、PCT WO 85/04882(公开N6-杂环烷基-取代的腺苷衍生物，包括N6-氨基-9-(D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤表现心血管舒张活性，而N6-手性取代基表现增强的活性)、EP公开申请0232813(公开N6-(1-取代的噻吩基)环丙基甲基取代的腺苷表现出心血管活性)、美国专利4,683,223(公开N6-苯并硫代吡喃基取代的腺苷表现出抗高血压性能)、PCT WO 88/03147和WO 88/03148(公开N6-乙基取代的腺苷表现出抗高血压性能)、美国专利4,636,493和4,600,707(公开N6-苯并噻吩基乙基取代的腺苷表现出抗高血压性能)。在美国专利3,914,415中公开腺苷-5’-羧酸酰胺用作抗高血压和抗心绞痛药，而美国专利4,738,954公开N6-取代的芳基和芳基烷基-腺苷5’-乙基甲酰胺表现出多种心脏和抗高血压性能。在EP公开0,378,518和英国专利申请2,226,027中公开N6-烷基-2’-O-烷基腺苷具有抗高血压活性。美国专利4,843,066还报道N6-烷基-2’，3’-二-O-烷基腺苷用作抗高血压药。Stein等人，J.Med.Chem.1980，23，313-319和J.Med.Chem.19(10)，1180(1976)报道腺苷-5’-(N-取代的)甲酰胺和羧酸酯及其N1-氧化物。在美国专利4,167,565中还报道腺苷-5’-甲酰胺及其N1-氧化物为小动物毒药。已在EP公开申请0423776，和0423777中报道N6-取代的腺苷和类似物用于治疗胃肠动力障碍。在EP-A 0 758 897中公开了由腺苷及其类似物衍生的N6-杂环基-烷基化合物，它们在治疗高血压和心肌局部缺血中的应用，它们作为改善局部缺血损害和由于心肌局部缺血导致的心肌梗塞大小的心脏保护药的应用，它们作为降低血浆脂质水平、血清甘油三酸酯水平和血浆胆固醇水平的抗脂解药的应用。1992年10月2日申请的美国专利5,364,862中还公开了由腺苷及其类似物衍生的N6-杂环基化合物和它们在治疗心肌局部缺血与高血压中的应用。据信与腺苷类似物有关的毒性、CNS性能和心率提高导致阻止研制商购腺苷类似物抗高血压/抗局部缺血药的困难。本专利技术涉及一类代谢上稳定的腺苷类似及其衍生物，它们具有出乎意料的所需的药理学性能，即它们是具有独特治疗性能的抗脂解药。令人惊奇的是，已发现腺苷化合物可以通过刺激甘油三酸酯上的腺苷受体A1而抑制储存的甘油三酸酯的外周脂解，从而可以导致直接降低血浆游离脂肪酸。这种抗脂解作用导致直接发生胰岛素抵抗动物、包括人的胰岛素敏感性的改善。因此，腺苷激动剂可用作治疗胰岛素抵抗综合征的治疗剂以及胰岛素抵抗糖尿病的抗糖尿病药。本专利技术涉及式I所述的腺苷化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其N-氧化物、其水合物或其溶剂化物用于制备治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病的药物的用途， 式I其中K为N、N→O或CH；Q为CH2或O；R6为氢、烷基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基或环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的盐、其药学上可接受的前药、其Ｎ－氧化物、其水合物或其溶剂化物用于制备治疗胰岛素抵抗综合征和糖尿病的用途，＊＊＊其中：Ｋ为Ｎ、Ｎ→Ｏ或ＣＨ；Ｑ为ＣＨ↓［２］或Ｏ；Ｒ↓［６］ 为氢，烷基，烯丙基，２－甲基烯丙基，２－丁烯基或环烷基；Ｘ为＊＊＊或＊＊＊其中Ｘ的环上的氮被Ｙ取代；Ｅ为Ｏ或Ｓ；Ｙ为氢、烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基或取代的杂 环基烷基；ｎ和ｐ独立地为０、１、２或３，条件是ｎ＋ｐ至少为１；Ｔ为氢、烷基、酰基、硫代酰基、卤素、羧基、＊＊＊、＊＊＊或Ｒ↓［３］Ｏ－ＣＨ↓［２］；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地为Ｈ、烷基或环烷基； Ａ为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或ＯＲ’；Ｂ为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或ＯＲ”；Ｒ’和Ｒ”独立地为氢、烷基、芳烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基，或者Ａ和Ｂ 独立地为ＯＲ’和ＯＲ”，　Ｒ’和Ｒ”可以一起形成＊＊＊其中Ｒｃ为氢或烷基，＊＊＊其中Ｒｄ和Ｒｅ独立地为氢，烷基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成１，１－环烷基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A赫林，G耶内，MR梅尔斯，MP玛格瑞，AP施贝德，WR尤因，HW保尔斯，YM霍伊斯勒迪斯基，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]