移植物排斥反应抑制剂制造技术

现已发现抗ＡＩＬＩＭ（也称为ＩＣＯＳ和８Ｆ４）抗体和ＡＩＬＩＭ－Ｉｇ对移植物排斥反应有显著的抑制和预防效果。移植物排斥反应已经在组织或器官移植（同种移植或异种移植）时产生严重问题，所述组织或器官移植是用于治疗各种器官（肝脏、心脏、肺、肾脏和胰腺等）功能不全时而采取的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有具有AILIM(活化诱导型淋巴细胞免疫调节分子，别名“ICOS(诱导共刺激物)”)生物活性，特别是具有调节AILIM介导的信号传递的活性物质的药物组合物。具体地，本专利技术涉及含有下述物质的药物组合物该物质具有调节(例如抑制)AILIM表达细胞增殖或调节(例如抑制)AILIM表达细胞产生细胞因子(例如干扰素-γ或白介素-4等)的活性。更具体地，本专利技术涉及(1)用于抑制、治疗或预防器官或部分该器官或者组织移植时伴随的移植物排斥反应(免疫排斥反应)的药物组合物；和(2)用于增强免疫抑制剂对器官或部分该器官或者组织移植时伴随的移植物排斥反应(免疫排斥反应)的抑制、治疗或预防效果的药物组合物。
技术介绍
由于最近器官移植法的修改，我国已进行了数例脑死亡患者提供的器官移植，其中一例是7名患者受惠于1名捐赠人。期待今后我国的器官移植会更多。另一方面，在我国为了治疗重症循环系统疾病例如肝脏疾病(急性肝衰竭、肝硬化等)、心脏疾病(重症心力衰竭、心肌症和心肥大症等)、肾脏疾病(肾衰、慢性肾小球性肾炎、糖尿病性肾病和肾盂肾炎等)、肺疾病(两肺功能不良等)和胰腺疾病(糖尿病患者的治疗)等需要进行器官移植的患者估计每年分别增加心脏，约600人；肝脏，约3,000；肺，约500人。如上所述，法律方面正在完善，但可移植器官不足仍是现实中存在的问题。同样，即使在器官移植方面很发达的美国器官不足也是一个很严重的问题，美国有约4,300人等待心脏移植(1999年)，约43,000人(1999年)等待肾脏移植，但实际上每年分别有约800人和2,300人未能接受移植而去世。组织(例如皮肤、角膜和骨等的组织)或器官(例如肝脏、心脏、肾脏、肺和胰腺等)移植包括(1)自体移植、(2)同基因移植、(3)同种移植和(4)异种移植。自体移植是指将同一个体的一部分移植到其它部分，例如为了治疗烧伤将自身的正常皮肤移植到创伤部位。同基因移植在同种动物之间进行，人的这种移植在单卵性双胞胎之间进行(例如移植一个肾或肝脏组织等)。同种移植在基因型组成不同的两个个体之间进行，人的这种移植在双卵性双胞胎之间或完全没有血缘关系的个体之间进行。异种移植在不同动物种类的个体之间进行，例如将黑猩猩或猪的组织或器官移植到人身上。如上所述，随着有关器官移植法的完善，估计从脑死亡患者的同种移植会增加，但是，为了解决移植器官的绝对不足问题，最近针对将不同种动物即猪等非人哺乳动物的组织或器官移植给人的实际应用的各种研究逐渐活跃起来。虽然可移植组织或器官不足问题有望随着上述脑死亡移植法的完善和异种移植技术的进步得以解决，但是通过同种移植和异种移植进行的疾病治疗中还存在一个极大的障碍，即将供体的组织或器官移植给受体后受体患者出现严重的免疫排斥反应(移植物排斥反应；grafe rejection)。移植物排斥反应是指当移植物(被移植机体的一部分，即细胞、组织或器官)的供体与受体的遗传背景不同(即同种移植或异种移植)时，移植物被受体视为异物，由此导致受体的免疫系统排斥并消除该移植物的各种免疫反应。伴随这种移植的免疫反应分为(1)移植后立刻引起强烈排斥反应的超急性排斥反应(hyperacute rejection reaction)、(2)移植后数个月以内发现的急性排斥反应(acute rejection reaction)和(3)移植后数个月以后发现的慢性排斥反应(chronic reiection reaction)。并且，以T细胞为代表的免疫活性细胞引起的细胞免疫和抗体引起的体液免疫以复杂的协同形式出现，但主要是细胞免疫。上述移植物排斥反应最终导致移植物坏死脱落。另外，受体不仅出现发热、白血球增多和疲惫感等严重的全身症状，而且移植部位出现局部肿胀或压痛，还引发传染症等严重并发症。特别地，当把猪等异种移植物移植到人体时，引起超急性排斥反应，因此存在移植物在数分钟之内被排斥的大问题。由于同种移植引起的免疫排斥反应主要归因于细胞免疫，因此目前正在用抑制免疫活性细胞功能的有限数量的免疫抑制剂来抑制伴随上述移植的免疫排斥反应(移植物排斥反应)，例如环孢菌素(cyclosporin；CsA)、他克莫司(tacrolimus；FK-506)、硫唑嘌呤(azathioprine；AZ)、麦考酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil；MMF)、咪唑立宾(mizoribine；MZ)、来氟洛米(leflunomide；LEF)、肾上腺皮质类固醇(又名肾上腺皮质激素、皮质类固醇corticoteroid)、(肾上腺皮质激素corticoid)例如强的松龙(predonisolon)和甲基强的松龙(methylpredonisolon)、西罗莫司(雷帕霉素；rapamycin)、去氧斯泼古宁(deoxyspergualin；DSG)和FTY720(化学名2-氨基-2--1，3-丙二醇盐酸盐)。另外，利用CTLA4和CD28特别是CTLA4的可溶性区域或编码该区域的基因的CTLA4药物也作为免疫抑制剂处于临床开发研究中，所述CTLA4和CD28是负责传递T细胞活化所必需的共刺激信号的分子(副刺激传递分子)。另一方面，最近，与共刺激信号传递分子CTLA4和CD28一样，一种叫作AILIM(活化诱导型淋巴细胞免疫调节分子；人、小鼠和大鼠；Int.Immunol.，12(1)，p.51-55，2000；又名ICOS(诱导型共刺激物；人；Nature，397(6716)，p.263-266，1999)；J.Immunol.，166(1)，p.1，2001；J.Immunol.，165(9)，p.5035，2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.，276(1)，p.335，2000；Immunity，13(1)，p.95，2000；J.Exp.Med.，192(1)，p.53，2000；Eur.J.Immunol.，30(4)，p.1040，2000)的分子被鉴定为第三副刺激传递分子，该分子传递上述T细胞等淋巴细胞活化所必需的第二信号(共刺激信号)并与该信号协同控制活化T细胞等活化淋巴细胞的功能。基于该分子的最近研究结果，预测上述AILIM分子可能与通过T细胞等免疫活性细胞(特别是T细胞)的活化而引发的多种疾病(例如自身免疫疾病、过敏和炎症等)目关，但是，目前尚没有关于所述AILIM分子的功能调节与组织或器官移植伴有的移植物排斥反应(免疫排斥反应)的关系以及通过调节该AILIM分子的活性来抑制、治疗或预防组织或器官移植伴有的排斥反应的尝试的报告。另外，最近还鉴定了被称为B7h、B7RP-1、GL50或LICOS的新型分子，这些分子被认为与上述副刺激传递分子AILIM发生相互作用的配体(Nature.Vol.402，No.6763，pp.827-832，1999；Nature Medicine，Vol.5，No.12，pp.1365-1369，1999；J.Immunology，Vol.164，pp.1653-1657，2000；Curr.Biol.，Vol.10，No.6，pp.333-336，2000)。通过鉴定这两种新型分子，即AILIM(ICOS本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含具有调节ＡＩＬＩＭ介导的信号传递的活性的物质和可药用载体，该组合物用于抑制、治疗或预防器官或部分该器官或者组织移植时伴随的移植物排斥反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：铃木盛一，矶部光章，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]