用于预防和/或治疗慢性排斥的药物制造技术

本发明专利技术涉及下列通式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物用于制造预防和／或治疗移植器官或组织中慢性排斥的药物的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及下列通式(I)或(II)的化合物用于制造预防和/或治疗移植器官或组织中慢性排斥的药物的用途。
技术介绍
肝、肾、肺和心脏的器官移植作为晚期器官疾病的治疗正在有规律地进行。移植结果已经随着组织分型、手术技术、和更有效的免疫抑制治疗方面改进的发展而逐渐提高。然而，由于慢性排斥的问题，器官移植对于不可逆的器官疾病仍然不是一种临床上可使用的解决方法。慢性排斥，其表现为渐近性和不可逆的移植物机能障碍，是临床移植中晚期器官移植失败的其中一个主要原因。具有预后的典型的慢性排斥是一种动脉硬化-样改变，如移植物血管病变、移植物脉管疾病、移植物动脉硬化、移植物冠状疾病、血管狭窄、间质纤维化等。这种血管损害的特征在于平滑肌细胞的迁移和增殖，即，可导致内膜增殖和变厚，平滑肌细胞肥大修复，并最终导致逐渐性腔闭塞(血管改型)。特别是，在肾中，慢性排斥可被称作慢性同种异体移植肾病。慢性排斥看起来是残酷和不可控制的，这是因为还没有已知的有效疗法或预防形式。因此，仍然存在着对有效预防和/或治疗临床器官移植中慢性同种异体移植排斥药物的需要。有关本专利技术中所用的化合物(I)或(II)，在USP 5,308,865中已知该化合物(I)或(II)可用于治疗类风湿性关节炎、免疫或非-免疫源的慢性炎性疾病，和癌症。虽然慢性炎性疾病已经在该专利中公开，但它与特征在于血管损害的移植器官中慢性排斥不同，因此移植器官中的慢性排斥没有被公开。在EP 0665013中，已知来氟洛米和相关化合物可在血管损伤后减少平滑肌细胞的过度增殖，因此这些化合物可用于预防和治疗血管损伤后的血管狭窄和动脉硬化。然而，本专利技术的化合物(I)或(II)并没有在该专利申请中公开。此外，本专利技术的慢性排斥是由于宿主免疫和非-免疫应答而在移植器官的所有脉管中发现的，而该专利申请中描述的疾病似乎是位于损害恢复的受损部分中。因此，这些疾病在胚胎学方面彼此完全不同。在USP 5,624,946和USP 5,688,824中，已知一般的来氟洛米化合物对控制或逆转移植器官中的慢性排斥具有活性。然而，本专利技术的化合物(I)或(II)并没有在这些专利中公开。因此，完全不知道化合物(I)或(II)对预防和/治疗移植器官或组织中慢性排斥具有活性。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人已经发现化合物(I)或(II)可有效预防和/或治疗哺乳动物受体中移植器官或组织中的慢性排斥。因此，本专利技术提供了用于预防和/或治疗移植器官或组织中慢性排斥的新方法，包括在哺乳动物受体需要时给予其治疗有效量的化合物(I)或(II)。此外，本专利技术提供化合物(I)或(II)用于制造预防和/或治疗移植器官或组织中慢性排斥的药物的新用途。此外，本专利技术提供了用于预防和/或治疗移植器官或组织中慢性排斥的新药物组合物，其包含治疗有效量的化合物(I)或(II)以及药学上可接受的载体或赋形剂。能够预防慢性排斥的药物是预防慢性排斥的功能或组织学征兆发生的药物，可在慢性排斥开始前通过长期或短期给药开始。因此，本专利技术所用的预防慢性排斥是指移植器官或组织的长期保护或维持。本专利技术所用的术语“治疗”是指既包括“控制”又包括“逆转”所述疾病的治疗。且能够控制慢性排斥的治疗是一种能够减缓疾病过程发展的治疗，可分别在慢性排斥的功能或组织学征兆后开始。此外，能够逆转慢性排斥的治疗是一种，当在慢性排斥的功能或组织学征兆(分别)出现后开始时，可逆转疾病过程并恢复与正常接近的功能和组织学结果的治疗。关于本专利技术的化合物(I)，即(2Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-庚-6-炔酰胺、或化合物(II)，即5-(3-丁炔基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺，可按照USP 5,308,865的说明书，实施例14或其相似方式生产，且应当理解还存在构像异构体和立体异构体，而这种构像异构体和立体异构体也包括在本专利技术的范围之内，且化合物(I)可以是另一种互变异构体形式。例如，化合物(I)可以是其烯醇(I)或酮形式(III)，即2-氰基-3-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-庚炔酰胺，如下列反应方案所示，且这种互变异构体形式也包括在本专利技术的范围内。反应方案 烯醇 酮化合物(I)或(II)可以是溶剂化物，其包括在本专利技术的范围内。所述溶剂化物优选包括水合物及乙醇化物。本专利技术的化合物(I)或(II)可以药物制剂的形式，例如，固体、半固体或液体形式使用，其包含化合物(I)或(II)作为活性成分以及适于口服、非肠道如静脉内、肌内、皮下或关节内，外部如局部，肠内、直肠内、经阴道、吸入、眼用、鼻用或舌下给药的有机或无机载体或赋形剂。活性成分可与，例如，通常的非-毒性、药学上可接受的、用于片剂、丸剂、胶囊剂、滴眼剂、栓剂、溶液(例如生理盐水)、乳剂、混悬液(例如橄榄油)、软膏剂、喷雾剂、霜剂、皮肤硬膏剂和适于使用的任何其它形式的载体混合。可使用的载体是固体、半固体、或液体形式的水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊剂、三硅酸镁、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素或适于制造制剂的其它载体，此外还可使用辅助的稳定剂、增稠剂和着色剂以及香料。活性目标化合物以足以预防和/或治疗移植器官或组织中慢性排斥的有效量包含在药物组合物中。本专利技术治疗的哺乳动物包括家畜哺乳动物如母牛、马等，家养动物如狗、猫、大鼠等，和人，优选人。器官或组织可从供体移植到同一个体(自体移植)、同基因物种(同基因移植)、相同物种(同种异体移植)、或不同物种(异种移植)的受体中。这种移植器官或组织可以是肝、肾、心脏、肺、合并心肺、气管、脾、胰腺(完全或部分，例如，胰岛)、皮肤、小肠、角膜、骨髓、四肢、肌肉、神经、椎间盘、成肌细胞或软骨、或上述任意组合。用于预防和/或治疗慢性排斥的化合物(I)或(II)可单独给药或与一种或多种其它免疫抑制剂，例如环孢菌素A、他克莫司、瑞帕霉素、硫唑嘌呤、皮质类固醇、抗-淋巴细胞球蛋白或OKT3；特别是环孢菌素A或他克莫司同时、分开或顺序联合给药。此外，用于此用途的化合物(I)或(II)可以药物组合物与上述一种或多种其它免疫抑制剂的混合物形式给药。这种组合或混合药物包括在本专利技术范围之内。治疗有效量的化合物(I)或(II)的剂量可发生改变，并取决于所治疗每个个体患者的年龄和情况，通常给予约1mg-10g/体重、优选5mg-5g/体重、更优选10mg-2g/体重的活性成分每日剂量用于预防和/或治疗这种疾病，且通常给予约0.5-1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1g、2g和3g的平均单一剂量。用于预防或治疗慢性排斥的人类给药的每日剂量是约0.1-50mg/kg。在组合或混合药物中，例如，他克莫司可以约0.01-5mg/kg、优选0.05-0.5mg/kg的每日剂量给予人类。给予化合物(I)或(II)预防慢性排斥的期限可根据物种、所预防疾病的性质和严重程度而改变，化合物(I)或(II)通常可短期或长期给予人类，即移植后给予1周-1年或更长，除非慢性排斥开始。化合物(I)或(II)预防和治疗慢性排斥的可能机理与抗-小球基底膜(GBM)抗体的减少，接着是TGF的持续抑制有关。下列实施例进一步详细描述本专利技术。应当理解那些本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防和／或治疗移植器官或组织中慢性排斥的方法，包括在哺乳动物受体需要时给予其治疗有效量的通式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物：＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-4-16 60/3724191.一种用于预防和/或治疗移植器官或组织中慢性排斥的方法，包括在哺乳动物受体需要时给予其治疗有效量的通式(I)或(II)的化合物2.根据权利要求1所述的方法，其中该方法用于预防慢性排斥。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述移植是同种异体移植。4.根据权利要求1所述的方法，进一步包括给予治疗有效量的他克莫司。5.根据权利要求3所述的方法，进一步包括给予治疗有效量的他克莫司。6.根据权利要求1所述的方法，其中该方法是口服给药。7.通式(I)或(II)的化合物 用于制造预防和/或治疗移植器官或组织中慢性排斥的药物的用途。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物用于预防慢性排斥。9.根据权利要求8所述的用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：小林正和，江宏思，潘凡，L埃里克森，A埃布石，C怀恩，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]