肾移植排斥反应抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种肾移植排斥反应抑制剂。本发明专利技术的肾脏移植排斥反应抑制剂在抗ＣＤ８０抗体或者其抗原亲和性片段，以及抗ＣＤ８６抗体或者其抗原亲和性片段存在下，通过使用肾脏供体同种抗原刺激从肾脏移植受体上采取的Ｔ细胞得到，其中，所述受体Ｔ细胞为肾脏移植排斥反应抑制剂的有效成分。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及肾移植排斥反应抑制剂。特别是，本专利技术涉及抗C D80抗体或者其抗原亲和性片段，以及抗CD86抗体或者其抗原亲和性片段在制备肾脏移植排斥反应抑制剂中的应用。
技术介绍
器官移植是内科疗法以及外科处置中，对那些无法选择其他的方法进行治疗的疾患所采取的疗法。接受脏器移植的患者，为了抑制T细胞所导致的急性排斥反应，手术后必须每天投与非特异性免疫抑制剂。然而，像预防肾移植器官排斥反应的钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin repressor)以及类固醇等的免疫抑制剂，都有可能导致由于免疫力异常低下引起的感染，高血压，高脂血症，肾脏毒性以及癌症的发生。为了克服上述非特异性免疫抑制剂所存在的问题，最好是能够有针对性地抑制具有同种异体反应性(alloreactivity)排斥反应的T细胞，诱导其产生对移植器官的免疫宽容。用于诱导免疫宽容的一个方法，就是对共同的刺激分子使用单克隆抗体(以下用表示)，在短期内进行免疫宽容诱导处置。已经证明，只要阻断啮齿类动物体内CD28/B7或者是CD40/CD40L的反应途径，就能够延长同种心脏移植器官的存活时间(Lenschow，D.J.et al.(1992)Science.257789-791；Lenschow，D.J.et al.(1995) Transplantation. 601171-1178；Bashuda，H.et al.(1996)Transplant. Proc.281039-1041；Larsen，C.P.et al.(1996)Transplantation.614-9；Larsen，C.P.et al.(1996) Nature.381434-438)。然而也有报告称，对于小鼠器官移植动物模型，实施阻断共同的刺激分子的方法没有奏效(Li，Y.et al.(1999)Nat.Med.51298-1302；Dharnidharka，V.R.，Schowengerdt，K.，and Skoda-Smith，S.(2000)Nat.Med.6115)。使用mAb进行免疫宽容诱导处置的其他例子还有，通过对猕猴使用抗CD40L mAb以及CTL-associated antigen-4(CTLA-4)Ig(Kirk，A.D.et al.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.948789-8794)，或者使用抗CD40L mAb进行单独免疫宽容诱导处置(Kirk，A.D.et al.(1999)Nat.Med.5686-693)，证明可以有效地延长同种肾移植的存活时间，并被认为有应用于临床治疗的前景。然而，这种试验药物的临床试验，近几年却由于意想不到的血栓栓塞性的合并症而被中止了(Kawai，T.，Andrews，D.，Colvin，R.B.，Sachs，D.H.，and Cosimi，A.B.(2000)Nat.Med.6114；Boumpas，D.T.et al.(2003)Arthritis Rheum.48719-727)。对人类使用mAb抑制CD40的效果，不像对猕猴那么理想，(Pearson，T.C.et al.(2002)Transplantation.74933-940)。像这样，对于大型动物模型，尽管采取了种种旨在减少使用同种移植免疫抑制剂的尝试(Kirk，A.D.(2003)Immunol.Rev.196176-196)，但对于包括人类在内的灵长类来说，要达到对同种移植器官的免疫宽容仍然是非常困难的。近年来通过在活体外和活体内的试验，已经证实了无细胞免疫反应性T细胞，具有抑制因子活性的功能(Lombardi，G.，Sidhu，S.，Batchelor，R.，and Lechler，R.(1994)Science.2641587-1589；Chai，J.G.et al.(1999)Eur.J.Immunol.29686-692；Luo，Z.J.et al.(2000)Transplantation.692144-2148)。无细胞免疫反应性T细胞被应用于移植器官对于宿主的风险相对较低的，人的组织不适应性骨髓移植上(Guinan，E.C.et al.(1999)N.Engl.J.Med.3401704-1714)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于对接受肾移植的患者，即便不投与以前的非特异性免疫抑制剂，也可以有效地抑制肾移植的排斥反应。即提供一种新型的肾移植排斥反应抑制剂。经过本专利专利技术者的潜心研究，在抗CD80抗体或者其抗原亲和性片段，以及抗CD86抗体或者其抗原亲和性片段存在的情况下，通过使用肾脏供体的同种抗原(alloantigen)，刺激从肾脏移植受体上采取的T细胞，并通过将这些接受过肾脏供体同种抗原刺激的T细胞，输送回肾脏移植受体体内的方法，达到诱导肾脏移植受体产生对供体肾脏的免疫宽容，从而抑制肾脏移植后的排斥反应。这就是本专利专利技术所要达到的，即使不使用长期以来所使用的免疫抑制剂，也能够达到防止排斥反应的效果。本专利技术提供了一种肾移植排斥反应抑制剂，其通过以下方式制备在所述抗CD80抗体或者其抗原亲和性片段，以及抗CD86抗体或者其抗原亲和性片段存在下，通过使用来自肾脏供体外周血的同种抗原刺激从肾脏移植受体上采取的T细胞，其中经刺激的受体T细胞为肾脏移植排斥反应抑制剂的有效成分。本专利技术提供了抗CD80抗体或者其抗原亲和性片段，以及抗CD86抗体或者其抗原亲和性片段在制备肾脏移植排斥反应抑制剂中的应用，其中，所述肾脏移植排斥反应抑制剂在所述抗CD80抗体或者其抗原亲和性片段，以及抗CD86抗体或者其抗原亲和性片段存在下，通过使用肾脏供体同种抗原刺激从肾脏移植受体上采取的T细胞得到，其中，所述受体T细胞为肾脏移植排斥反应抑制剂的有效成分。即本专利技术所提供的是一种通过使用肾脏供体的同种抗原，在抗CD80抗体或者其抗原亲和性片段以及抗CD86抗体或者其抗原亲和性片段存在的情况下，刺激从肾脏移植受体上采取的T细胞所取得的，将上述受体T细胞作为有效成分的肾移植排斥反应抑制剂。本专利技术使接受肾移植的患者，不必再长期接受免疫抑制剂，也能够有效地抑制肾移植后的排斥反应。在解除了接受肾移植的患者长期接受免疫抑制剂的烦恼的同时，还可以避免由于接受免疫抑制剂而可能伴随的免疫力异常低下而引起的感染，高血压，高脂血症，肾脏中毒以及癌症发生的危险。附图简要说明附图说明图1表示使用本专利技术的肾移植排斥反应抑制剂进行治疗的实例概略图，在有星状记号的日期表示进行了CsA(8mg/kg/d)的肌肉内投与。在术后第6，7，8天进行了CP(30mg/kg)的肌肉内投与。在手术期间，供体以及受体都作了脾脏摘除。来自受体的脾脏T细胞，在有抗CD80/CD86 mAb存在的情况下，同经过13天放射线处理的供体脾细胞进行了共同培养，然后注射到受体体内，其后未进行任何其他的免疫抑制剂的投与。图2通过进行肾移植后的A群(n＝6)的血清肌酸酐浓度指标，反映移植腎的肾脏功能的一个图表。涂黑的箭头表示没有发生排斥反应的生存状态。图3表示受体(A群)CsA的全血中浓度(ng/ml)的一个图表。从肾移植手术的当天到第7天以及第9，11，13天都进行了CsA(8mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肾移植排斥反应抑制剂，其通过以下方式制备：　　　　在所述抗ＣＤ８０抗体或者其抗原亲和性片段，以及抗ＣＤ８６抗体或者其抗原亲和性片段存在下，通过使用来自肾脏供体外周血的同种抗原刺激从肾脏移植受体上采取的Ｔ细胞，其中经刺激的受体Ｔ细胞为肾脏移植排斥反应抑制剂的有效成分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：奥村康，場集田寿，陈建君，
申请(专利权)人：科罗斯生物技术株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]