葫芦素滴丸及其制备工艺制造技术

一种葫芦素药物滴丸，其特征在于该滴丸是由葫芦素、ＰＥＧ４０００和ＰＥＧ６０００所制成的滴丸。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉一种能治疗迁延性肝炎、慢性肝炎以及肝癌等疾病的葫芦素药物滴丸及其制备方法。本专利技术的
技术介绍
由于生活水平的提高，好多疾病也随之而来威胁着人类的健康，例如迁延性肝炎、慢性肝炎、肝癌等疾病严重影响了人类生活质量、威胁着人类健康，给家庭和社会带来严重的负担，患肝病的人愈来愈多，其危害性也日益突出，有效防治肝炎等疾病已成为医药卫生工作者的一项重要课题，越来越引起国内外医学界的重视。葫芦素滴丸是以葫芦科植物甜瓜(Cucumis melo L.)的果柄提取精制得到的葫芦素，药理研究表明，具有保肝、抗肝炎作用；细胞毒性和抗肿瘤作用；提高免疫功能；对血管通透性的影响等作用，所以在临床上得到了大量的应用，对肝炎等疾病的治疗起到了积极的作用。为了更好发挥葫芦素的临床疗效，医药工作者对其制剂进行了大量的研究。目前，以葫芦素为主要原料制成的药品多为片剂。但片剂崩解时间长、起效慢，所以需要提供一种能迅速起效且使用方便、耐受性好的制剂来解决上述问题。滴丸作为一种新型制剂在临床上得到了越来越多的应用，它所制成的药物制剂不仅起效快，服用方便，而且工艺简单，值得推广。我们对现有剂型进行了改革，以利于更好地发挥葫芦素的疗效，并使其更适用于工业化生产。本专利技术的
技术实现思路
(一)剂型选择依据目前，以葫芦素为主要原料制成多为片剂，主要是用于肝炎等疾病的治疗。片剂虽然使用比较方便但不能达到迅速起效的作用，所以需要提供一种能迅速起效耐受性好的制剂来解决上述问题，滴丸作为一种新型制剂在临床上得到了越来越多的应用，它所制成的药物制剂不仅起效快，服用方便，而且工艺简单，值得推广。滴丸剂可以含服，不仅方便了用药，药物也可以通过口腔粘膜直接吸收，提高疗效。滴丸剂可以含服，不仅方便了用药，药物也可以通过口腔粘膜直接吸收，提高疗效。(二)质量标准制定除按《中国药典》2000年版一部滴丸剂项下所规定的重量差异限度，溶散时限等项目外，制定了药物滴丸的薄层色谱鉴别。同时新增了HPLC测定样品中葫芦素B的含量。(三)初步稳定性研究从2003年5月开始留样观察，并按临床用质量标准和卫生学标准检验，结果表明，该制剂在室温自然条件下质量稳定。(四)药效学研究葫芦素具有广泛的生理活性，近年来应用葫芦素治疗肝炎等疾病的药理研究(1)葫芦素有保肝、抗炎作用取大鼠70只分成三组，为别为对照组、肝损伤组、葫芦素组进行试验，皮下葫芦素B0.2mg/kg，可使血清谷丙转氨酶(SGPT)明显下降，肝小叶中央坏死区大部分修复，肝细胞浆疏松、空泡变性和脂肪变性明显减少，肝糖元蓄积增多，肝组织炎症反应较对照减轻。大鼠35只分成两组，为别为肝硬变对照组、葫芦素组进行试验，给试验肝硬变大鼠长疗程(6周)，皮下注射葫芦素B0.2mg/kg，能明显抑制肝纤维组织增生，防治肝脂肪变性以及肝硬变的形成和发展。给大鼠注射葫芦素B0.1mg/kg和0.2mg/kg，两剂量组肝脏内凋亡细胞数和Fal及FasL阳性细胞数均明显低于LPS组，并有显著性差异，说明葫芦素B可通过抑制Fas和FasL表达，从而抗肝细胞凋亡，产生保肝作用。以上试验均说明葫芦素B有良好的保肝和抗肝炎作用。(2)细胞毒性和抗肿瘤作用葫芦素B在0.65ug/ml浓度下，可使体外培养HeLa细胞出现细胞壁破坏，在1.25ug/ml浓度以上时，可使HeLa细胞出现细胞自溶。表明葫芦素B具有较强的细胞毒作用。葫芦素B对280肉瘤和艾氏腹水癌也呈现强的细胞毒性。按抗肿瘤药物常规筛选法进行试验，结果葫芦素B(0.5mg/kg，ip，qd×10)对带瘤小鼠肉瘤37有较强的抑制作用。用葫芦素片合并化疗药物治疗原发性肝癌44例，治后一年生存率47.7％(21/44)，中位生存期12个月，平均生存期12.5±7.54月，比同期单用同一化疗方案对照组一年生存率9％(4/44)，中位生存期5月，平均生存期6.1±7.12月，有非常显著差异(P＜0.01)。且葫芦素组尚有8例存活，而后者仅2例。(3)提高免疫功能选用小鼠(im，qd×5)观察葫芦素B对多种免疫反应的影响，发现大剂量(0.8mg/kg)可使碳廓清率和巨噬细胞吞噬率均显著提高，中等剂量(0.4mg/kg)则明显增加溶血素的含量，而较小剂量即可使空斑形成细胞数量和T淋巴细胞转化率(0.2mg/kg)以及T细胞数量(0.1mg/kg)显著增加。表明，葫芦素B对小鼠免疫反应有明显增强作用，但主要用于细胞免疫，对体液免疫也有较强的作用。(4)对血管通透性的影响取小鼠20只，用荧光素法研究葫芦素BE对毛细血管通透性的作用，结果，葫芦素BE对正常动物和荷瘤动物均能增加毛细血管的通透性，表明葫芦素BE对循环有促进作用。(五)急性毒性研究试验葫芦素B给小鼠一次灌胃给药，其LD50为14.0±3.0(mg/kg)。葫芦素B、葫芦素BE分别给小鼠一次皮下给药，其LD50分别为1.0±0.07(mg/kg)、6.6±1.0(mg/kg)。(六)长期毒性研究试验选取大鼠，每天灌胃给药葫芦素BE，剂量为2mg/kg(按体重计算相当于临床服用剂量的100倍)，药物用淀粉糊配成，生理对照组口服淀粉糊。全部动物同一条件下饲养，连续2个月，结果对大鼠的一般状况、体重增长，生长发育没有什么影响。两组动物生理生化指标均在正常范围内。组织学观察，对心脏有轻微影响。对肝、肾、脾、肺、肾上腺、胃、十二指肠、大脑、小脑、睾丸、附睾、卵巢等主要脏器组织无明显影响。(七)制备工艺研究在现有技术中可以用各种方法制备滴丸，考察了各种赋形剂如明胶、PEG等对崩解的影响，考察了冷凝剂对成型的影响，最后选定用PEG4000、PEG6000作为赋形剂，用液体石蜡作为冷凝剂，发现采用PEG4000、PEG6000就能达到所预期的目标。经考察，最优选的制备方法如下(但本专利技术并不仅限于该最优选的制备方法)将PEG4000、PEG6000至于80-85℃的水浴中加热至熔融，加入葫芦素药物药粉，混合均匀，将其温度维持在75℃，滴嘴与液面保持4-8cm，优选6cm的距离，水与液体石蜡的距离保持28-32cm，优选30cm，以18-22d/min的速度，优选20d/min的速度将该混合物滴入到液体石蜡中(0-5℃)，干燥，即得。其中使用的滴丸机的滴嘴内径为2-3mm，优选2.5mm。制得的滴丸的丸重在28～40mg之间，每丸中的药物含量为组合物总重量的0.3％，滴丸中的PEG4000的含量为滴丸总重量的74.8％。滴丸中的PEG6000的含量为滴丸总重量的24.9％。用本法制得的滴丸圆整光滑，丸重差异小，并且崩解时间短，起效快。本专利技术的附图说明图1是葫芦滴丸的制备工艺流程图。实施例实施例1配方葫芦素 0.10gPEG4000 24.85gPEG6000 8.25g制成 1000粒将葫芦素粉成细粉，备用。基质PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加热熔融后，加入上述细粉，混合均匀，将混合物的温度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入温度维持在0-5℃的液体石蜡中，保持滴距4-8cm，将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，干燥，即得。每丸含葫芦素0.1mg。口服，一次1～6丸，一日3次或遵医嘱。该制剂能解毒清热，利湿退黄。用于湿热毒盛所致本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：成彦武，王龙虎，
申请(专利权)人：北京华邈中药工程技术开发中心，
类型：发明
国别省市：