本发明专利技术涉及一种治疗哺乳动物疼痛的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用疼痛治疗有效量的式（Ⅰ）的化合物：其中Ｒ↑［１］是Ｈ，烷基或苯基烷基；Ｒ↑［２］是Ｈ，烷基，链烯基或苯基烷基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一个构成Ｚ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｒ↑［６］）（Ｒ↑［７］）ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）－Ｃ（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［９］）ＣＨ↓［２］－，其中Ｒ↑［６］，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［１０］独立地是Ｈ，烷基或羟基并且Ｒ↑［７］，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１１］独立地是Ｈ或烷基；Ａ是亚烷基或亚烯基；Ｘ是ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［４］）（ＯＲ↑［５］），３，５－二氧代－１，２，４－氧杂二氮杂环戊烷－２－基或５－四唑基，其中Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地是Ｈ或烷基，或含有疼痛治疗有效量的式（Ⅰ）的化合物的用于治疗疼痛的药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,4－二氧代－1－环丁烯－1－基)氨基]烷基]－酸衍生物的制作方法
技术介绍
文献中业已以不同方式特征化和描述了疼痛。例如，疼痛本质上可以是强烈，局部，急剧或刺痛的，和/或是迟钝，令人痛苦，弥散或灼烧的。疼痛也可以是集中的，发生在脊髓的后角、脑干和脑或外周，发生在损伤部位和外周组织。长时间出现的疼痛(即，持续的)一般称作慢性疼痛。慢性疼痛的实例包括神经病性疼痛、炎性疼痛和癌症疼痛。这些疼痛可以与痛觉过敏和/或异常性疼痛有关，其中痛觉过敏是指对典型有害刺激的敏感性增高且异常性疼痛是指对典型非有害刺激的敏感性增高。一类目前缺乏适当药学治疗的慢性疼痛是神经病性疼痛。神经病性疼痛一般被认为是由外周或中枢神经系统被损害或病变引起的慢性疼痛。与神经病性疼痛有关的病变的实例包括长期外周或中枢神经元致敏、与神经系统抑制和/或兴奋功能受到损害有关的中枢敏化和副交感神经和交感神经神经系统之间的异常相互作用。许多临床症状与神经病性疼痛有关或构成神经病性疼痛的基础，包括例如糖尿病，切断术的术后疼痛，背下部疼痛，癌症，化学损伤或毒素，其他严重手术，由创伤性损害压迫引起的外周神经损害，营养缺乏，或感染例如带状疱疹或HIV。目前有许多种类的药物用于治疗疼痛例如，非镇静性镇痛药例如阿斯匹林，对乙酰氨基酚或布洛芬；非甾族抗炎药(NSAID)；镇静止痛药例如吗啡，氢吗啡酮，芬太尼，可待因或度冷丁；甾族化合物例如强的松或地塞米松；三环抗抑郁药例如阿米替林，去甲丙咪嗪，或丙咪嗪；抗癫痫药例如加巴喷丁，卡马西平，托吡酯，丙戊酸钠或苯妥英；或这些药物的联合形式。然而，这些药物通常无法令人满意地治疗慢性的疼痛，并且可能存在副作用例如倦睡，头晕，口干，体重增加，记忆力损伤，和/或直立性低血压。最新的令人感兴趣的是N-甲基-D-天冬氨酸(″NMDA″)受体的抑制剂在治疗疼痛中的应用(此后称作″NMDA受体拮抗剂″)。已经证明NMDA受体参与许多过程包括，局部缺血后神经元死亡，与记忆形成有关的突触可塑性和持续疼痛过程中的中枢敏化。可以相信调节NMDA受体的谷氨酸在疼痛和尤其是慢性疼痛中起关键作用。NMDA受体局限在中枢神经系统。NMDA受体是配体门控阳离子通道，当它们被谷氨酸与甘氨酸合用激活时调控钠、钾和钙离子的通量。结构上，NMDA受体被认为包括含有两种被称作NR1和NR2的主要亚基的异源多体通道。这些亚基包含甘氨酸结合位点，谷氨酸结合位点和多胺结合位点。对于NR1亚基，已经鉴定出复合剪接变体，而对于NR2亚基，已经鉴定出四种独立亚基型(NR2A，NR2B，NR2C，和NR2D)。NMDA受体还包含Mg++结合位点，该位点定位在NMDA受体的离子载体/通道复合物的内部，它阻断了离子的流出。苯环己哌啶，以及其他化合物，似乎与这个Mg++位点结合。PCP为了接近PCP受体，该通道必须首先由谷氨酸和甘氨酸打开(即，使用依赖性)。已经开发了不同的NMDA拮抗剂来与NMDA受体的这些位点相互作用。例如，NMDA受体谷氨酸位点拮抗剂是指那些与NR2亚基的谷氨酸结合位点相互作用的拮抗剂。已经在临床前模型中证实抑制疼痛的NMDA受体谷氨酸位点拮抗剂的实例包括CGS-19755(Selfotel；顺式-4-磷酰甲基-2-哌啶羧酸)，CPP(3-(2-羧基哌嗪基-4-基)丙基-1-磷酸)和AP5(D-2氨基5-膦酰基戊酸)。参见例如，Karlsten和Gordh，药物and Aging 11398-412，(1997)。已经确定其他NMDA受体拮抗剂在番木鳖叶硷-非敏感性甘氨酸位点(甘氨酸β)例如L701324(7-氯-4-羟基-3-(3-苯氧基)苯基-2(1H)-喹啉)和在多胺位点例如苄哌芬醇相互作用。已经发现有效抑制疼痛的非竞争性NMDA受体通道阻滞拮抗剂包括右美沙芬，氯胺酮，二甲金刚胺，和金刚烷胺。参见例如Hao等，Pain 66279-285(1996)；Chaplan等，J.Pharmacol.Exper.Ther.280829-838(1997)；Suzuki等，Pain 91101-109，(2000)；Bennett，J.Pain Symptom Management 19S2(2000)；Sang，J.Pain Symp.Manag.19(1)S21，(2000)。NMDA受体拮抗剂已经被应用在临床上来治疗疼痛。例如，氯胺酮已经被用于治疗疱疹后神经痛，幻觉性肢体疼痛，神经损伤后疼痛，术后疼痛，和灼伤疼痛。另外，例如右美沙芬业已用来治疗糖尿病性神经病疼痛，和术后疼痛；和金刚烷胺已经用于治疗癌症患者的疼痛。这些NMDA受体拮抗剂的临床应用已受到在镇痛剂量下副作用的限制，例如头痛，运动功能的失调如共济失调，镇静和/或拟精神病作用例如头晕，幻觉，焦虑，或认知功能的障碍，参见例如，Hao等，Pain 66279-285(1996)；Chaplan等，J.Pharmacol.Exper.Ther.280829-838(1997)；Suzuki等，Pain 91101-109，(2000)；Bennett，J.Pain SymptomManagement 19S2(2000)；Sang，J.Pain Symp.Manag.19(1)S21，(2000)。例如，偶尔用于灼伤有关的头痛的高亲和性NMDA受体通道阻断剂氯胺酮据报道存在副作用，由此限制了它在患者中的应用(Pal等，Burns 23404-412，1997).另外，NMDA受体通道阻滞拮抗剂dizocilpine(MK-801)的开发由于类似于苯环己哌啶(即，PCP)引起的那些拟精神病作用而被停止。已经建议低亲和性通道阻滞剂例如右美沙芬，金刚烷胺和二甲金刚胺可能具有比高亲和性阻滞剂更小的副作用(Rogawski，Trends Pharmacol.Sci.14325，1998)。为了支持这个观点，右美沙芬在患有糖尿病性神经病的患者中具有镇痛作用同时副作用小于氯胺酮(Sang，J.Pain Symp.Manag.19(1)S21，2000)。同样地，金刚烷胺减轻癌症患者的手术性神经病性疼痛同时副作用较小(Hewitt，Clin.J.Pain 16573，2000)。然而，即使对于低亲和性非竞争性NMDA受体通道阻滞拮抗剂，如同高亲和性非竞争性拮抗剂，已经存在阻碍其开发的不良拟精神病作用。例如，在临床前模型中，亲和性不同的NMDA受体通道阻滞剂一致地在受训大鼠中对盐水和PCP之间的区别产生PCP-样辨别刺激效应。二甲金刚胺，氯胺酮和dizocilpine均在大鼠中替代PCP-样辨别刺激效应(Nicholson等，Behav.Pharmacol.9(3)231-243，1998；Mori等，Behav.Brain Res.11933-40，2001)。此外，如同PCP般，二甲金刚胺在猴子中保持了自给药行为，这暗示可能在人体中具有滥用潜在性(Nicholson等，Behav.Pharmacol.9(3)231-243，1998)。使用依赖性NMDA受体通道阻滞剂还可以提高心律和血压，由此可能进一步限制其临床应用。虽然NMDA受体谷氨酸拮抗剂在人体中不存在该程度的拟精神病副作用或在非人体中PCP-样辨别刺激效本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗哺乳动物中的疼痛的方法，包括给需要治疗疼痛的哺乳动物施用疼痛治疗有效量的至少一种具有式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是氢，１－６个碳原子的烷基或７－１２个碳原子的苯基烷基；Ｒ↑［２］ 是氢，１－６个碳原子的烷基，２－６个碳原子的链烯基或７－１２个碳原子的苯基烷基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起是Ｚ，它是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｒ↑［６］）（Ｒ↑［７］）ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｒ↑［ ８］）（Ｒ↑［９］）－Ｃ（Ｒ↑［１０］）（Ｒ↑［１１］）ＣＨ↓［２］－，其中Ｒ↑［６］，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［１０］独立地是氢，１－６个碳原子的烷基或羟基并且Ｒ↑［７］，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１１］独立地是氢或１－６个碳原子的烷基；Ａ是１－ ６个碳原子的亚烷基或２－６个碳原子的亚烯基；Ｘ是ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［４］）（ＯＲ↑［５］），３，５－二氧代－１，２，４－氧杂二氮杂环戊烷－２－基或５－四唑基，其中Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地是氢或１ －６个碳原子的烷基；或其药学可接受盐。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：MR布兰德特，MM扎勒斯卡，JA莫耶尔，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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