哌啶-2-酮衍生化合物及包含其作为活性成分的药学组合物制造技术

本发明专利技术提供一种由式（Ⅰ）（其中所有符号的描述参见说明书）表示的哌啶－２－酮衍生化合物或其无毒性盐；式（Ⅰ）化合物抑制ｐ３８ＭＡＰ激酶的激活并可用于预防和／或治疗多种炎性疾病、风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎、骨质疏松症、自身免疫性疾病、传染病、脓毒症、恶病质、脑梗塞、阿尔茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注损伤、血栓症、血管球性肾炎、糖尿病、移植－宿主排斥、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肿瘤的生长与转移、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、Ｃａｓｔｌｅｍａｎ疾病、心房粘液瘤、银屑病、皮炎、痛风、成人呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）、动脉硬化、经皮透照冠状动脉血管成形术（ＰＴＣＡ）后的再狭窄或胰腺炎。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及哌啶-2-酮衍生物。特别是，本专利技术涉及(1)一种由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生物或其无毒性盐， (其中所有符号具有与以下描述相同的含义)(2)一种制备哌啶-2-酮衍生物的方法，和(3)包含哌啶-2-酮衍生物作为活性成分的药学组合物。
技术介绍
人们克隆了p38有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶(p38α/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP)(以下简称为p38MAP激酶)作为酶，在用脂多糖(LPS)刺激后的单核细胞中诱导酪氨酸磷酸化(Nature，372，739(1994))，并通过各种细胞外刺激(物理刺激源渗压休克、热休克、UV辐射；化学刺激源内毒素、过氧化氢、三氧化二砷、炎性细胞因子和生长因子)被激活。另外，由于p38MAP激酶与炎性细胞因子和化学素如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)、IL-6或IL-8的产生有关，强烈地表明这种酶的激活与疾病之间有联系。因此，期望通过抑制p38MAP激酶的激活对由炎性疾病代表的多种疾病症状产生改善效果。因此，期望p38MAP激酶抑制剂可用于预防和/或治疗各种疾病，所述疾病的产生或恶化被认为与炎性细胞因子或化学素的反常产生或与对它们的超常应答有关，所述疾病为如多种炎性疾病、风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎、骨质疏松症、自身免疫性疾病、传染病、脓毒症、 恶病质、脑梗塞、阿尔茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注损伤、血栓症、血管球性肾炎、糖尿病、移植-宿主排斥、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肿瘤的生长与转移、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、Castleman疾病、心房粘液瘤、银屑病、皮炎、痛风、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉硬化、经皮透照冠状动脉血管成形术(PTCA)后的再狭窄和胰腺炎。对于p38MAP激酶抑制剂，例如，WO99/64400公开了式(A)到(G)的化合物，用作p38MAP激酶抑制剂 其中Q1A和Q2A每个独立地选自5到6元芳烃环、杂环等；Q1A每个可独立地被1到4个选自卤素原子、选择性地被NR’2、OR’、CO2R’或CONR’2取代的C1-C3烷基等的取代基取代；Q2A每个可独立地被最多4个选自卤素原子、或选择性地被NR’2、OR’、CO2R’、S(O2)N(R’)2、N＝C-N(R’)2、R3或CONR’2取代的C1-C3直链或支链烷基的取代基取代；XA，当存在时，选自-S-、-O-、-N(R2)-等；R1A选自氢原子、(C1-C3)烷基、OH、或O-(C1-C3)烷基；其中摘录了基团中一些必要的符号。另外，DE10002509公开了式(H)化合物，用作IL-12抑制剂 其中R1B和R2B每个表示氢原子、氯原子、氟原子、OH等；R3B表示氢原子、OH或CH2NR6BR7B；R6B和R7B一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉等；R4B表示氢原子、C1-3烷基、氟原子、三氟甲基或二氟甲基。XB表示(CH2)n-NR8B、(CH2)n-S、(CH2)q等；其中摘录了基团中一些必要的符号。专利技术公开为寻找作为本专利技术主题的通过抑制p38MAP的激活用作治疗疾病的药剂的化合物，本专利技术人经过广泛研究，结果是发现通过由以下式(I)表示的新的哌啶-2-酮衍生物可实现上述目的，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及一种由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其无毒性的盐 其中A环表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环；R1表示(1)C1-8烷基；(2)C2-8烯基；(3)C2-8炔基；(4)卤素原子；(5)-OR4；(6)-NR5R6；(7)-NR7COR8；(8)-CONR9R10；(9)-COOR11；(10)-SO2NR12R13；(11)-NR14SO2R15；(12)-SR16；(13)-S(O)R17；(14)-SO2R18；(15)-NR22COOR23；(16)-NR24CONR25R26；(17)-COR27；(18)-NO2；(19)-CN；(20)-CF3； (21)-OCF3；(22)Cyc1；或(23)被1到5个选自(a)卤素原子、(b)-OR4、(c)-NR5R6、(d)-NR7COR8、(e)-CONR9R10、(f)-COOR11、(g)-SO2NR12R13、(h)-NR14SO2R15、(i)-SR16、(j)-S(O)R17、(k)-SO2R18、(l)-NR22COOR23、(m)-NR24CONR25R26、(n)-COR27、(o)-NO2、(p)-CN、(q)-CF3、(r)-OCF3、和(s)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；R4-R18或R22-R27每个独立地表示(1)氢原子；(2)C1-8烷基；(3)Cyc1；或(4)被1到5个选自(a)-OR28、(b)-NR29R30、(c)-NR31COR32、(d)-CONR33R34、(e)-COOR35、(f)-SO2NR36R37、(g)-NR38SO2R39、(h)-CONR40NR41R42、(i)-CONR43OR44、和(j)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基；R28-R44每个独立地表示(1)氢原子；(2)C1-8烷基；(3)Cyc1；或(4)被1到5个选自-OR45、-NR46R47和Cyc1的取代基取代的C1-8烷基R45-R47每个独立地表示氢原子、C1-8烷基、Cyc1或被Cyc1取代的C1-8烷基；Cyc1表示C5-10的单碳环或双碳环，或表示具有1到5个氮原子、1到2个氧原子和/或1个硫原子的5到10元单杂环或双杂环，其中碳环或杂环可被1到5个R48取代；R48表示(1)C1-8烷基；(2)卤素原子；(3)-NO2； (4)-CN；(5)-OR49；(6)-NR50R51；(7)-COOR52；(8)-COR53；(9)-CONR54R55；(10)-NR56COR57；(11)-SO2NR58R59；(12)-NR60SO2R61；(13)-SR62；(14)-SO2R63；(15)氧代；(16)-CF3；(17)-OCF3；或(18)被1到5个选自(a)卤素原子、(b)-NO2、(c)-CN、(d)-OR49、(e)-NR50R51、(f)-COOR52、(g)-COR53、(h)-CONR54R55、(i)-NR56COR57、(j)-SO2NR58R59、(k)-NR60SO2R61、(l)-SR62、(m)-SO2R63、(n)氧代、(o)-CF3和(p)-OCF3的取代基取代的C1-8烷基；R49-R63每个独立地表示氢原子、C1-8烷基、苯基、或被苯基取代的C1-8烷基；R2表示(1)C1-8烷基；(2)-OR20；(3)-NR64R65；(4)-COOR66；(5)-CONR67R68；(6)-NR69COR70；(7)-SO2R71；(8)-SO2NR72R73；(9)-NR74SO2R75； (10)-NR76COOR77；(11)Cyc2；或(12)被1到5个选自(a)-OR20、(b)-NR64R65、(c)-COOR66、(d)-CONR67R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式（Ⅰ）表示的哌啶－２－酮衍生化合物或其无毒性盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ环表示Ｃ５－１０的单碳环或双碳环，或表示具有１到５个氮原子、１到２个氧原子和／或１个硫原子的５到１０元单杂环或双杂环；Ｒ↑［１］表示： （１）Ｃ１－８烷基；（２）Ｃ２－８烯基；（３）Ｃ２－８炔基；（４）卤素原子；（５）－ＯＲ↑［４］；（６）－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；（７）－ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［８］；（８）－ＣＯＮ Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］；（９）－ＣＯＯＲ↑［１１］；（１０）－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］；（１１）－ＮＲ↑［１４］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１５］；（１２）－ＳＲ↑［１６］；（１３）－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑ ［１７］；（１４）－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１８］；（１５）－ＮＲ↑［２２］ＣＯＯＲ↑［２３］；（１６）－ＮＲ↑［２４］ＣＯＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］；（１７）－ＣＯＲ↑［２７］；（１８）－ＮＯ↓［２］；　 　（１９）－ＣＮ；（２０）－ＣＦ↓［３］；（２１）－ＯＣＦ↓［３］；（２２）Ｃｙｃ１；或（２３）被１到５个选自（ａ）卤素原子、（ｂ）－ＯＲ↑［４］、（ｃ）－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、（ｄ）－ＮＲ↑［７］ＣＯ Ｒ↑［８］、（ｅ）－ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、（ｆ）－ＣＯＯＲ↑［１１］、（ｇ）－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、（ｈ）－ＮＲ↑［１４］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、（ｉ）－ＳＲ↑［１６］、（ｊ）－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１７］、（ｋ）－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１８］、（ｌ）－ＮＲ↑［２２］ＣＯＯＲ↑［２３］、（ｍ）－ＮＲ↑［２４］ＣＯＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、（ｎ）－ＣＯＲ↑［２７］、（ｏ）－ＮＯ↓［２］、（ｐ）－ＣＮ、（ｑ）－ＣＦ↓［３］、（ｒ）－ＯＣＦ↓［３］、和（ｓ）Ｃｙｃ１的取代基取代的Ｃ１－８烷基、Ｃ２－８烯基或Ｃ２－８炔基；Ｒ↑［４］－Ｒ↑［１８］或Ｒ↑［２２］－Ｒ↑［２７］每个独立地表示：（１）氢原子；（２）Ｃ１－８烷基；（３）Ｃｙｃ１；或（４）被１到５个选自（ ａ）－ＯＲ↑［２８］、（ｂ）－ＮＲ↑［２９］Ｒ↑［３０］、（ｃ）－ＮＲ↑［３１］ＣＯＲ↑［３２］、（ｄ）－ＣＯＮＲ↑［３３］Ｒ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥宽治，山本真吾，仲正夫，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]