一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂制造技术

本发明专利技术涉及一种适于制备气雾剂的蛋白药物微囊，其以微囊包裹蛋白药物，并且大部分微囊的粒径在１０微米以下，具有缓释控释作用并能维持蛋白药物的生物活性。本发明专利技术还涉及一种组合物，其含有本发明专利技术的蛋白药物微囊和药学上可接受的载体。本发明专利技术还涉及一种蛋白药物的吸入性气雾剂，其含有本发明专利技术的蛋白药物微囊以及抛射剂，制备成可吸入给药的气雾剂剂型。可通过吸入方式给药，将蛋白药物输送至呼吸系统，达到治疗的目的。本发明专利技术提供了一种用于输送蛋白药物的理想新剂型。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含蛋白药物的蛋白药物微囊。本专利技术还涉及一种蛋白药物的新药物剂型，具体地说是含有蛋白药物微囊的吸入性气雾剂。
技术介绍
现有蛋白药物主要是通过注射途径用药，同时也有许多新的剂型，如滴眼剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、片剂、胶囊、乳膏剂等正在开发。对于疾病的治疗，可进行吸入给药。吸入给药是指利用雾化装置将药物雾化成几十微米至几微米的颗粒，使药物通过呼吸道到达肺部的给药方式，这种给药方式包括三种剂型，(1)喷雾剂，它是通过一小型机械装置在外力作用下，将药物溶液加压后形成喷雾。(2)粉雾剂，药物成粉末形态，通过患者的大力吸气将粉末吸入。(3)气雾剂，它的特点是在装有药物的容器中加入一类称为抛射剂的物质，抛射剂在容器中被压缩成液态，但通过阀门释出时立即膨胀成气态，并将一同带出的药物分散成细小的微粒。它包括溶液型和混悬型气雾剂。气雾剂分为吸入性气雾剂和非吸入性气雾剂。毫无疑问，吸入性气雾是以吸入的方式给药的。通过气雾剂的吸入给药，可使药物迅速达到肺泡部位，并且由于肺泡乃是单层上皮细胞组成，药物在此部位能被较好地吸收进入血液，从而达到治疗全身性疾病的目的。为了使药物能有效到达肺泡而不至于沉积在气管、支气管等呼吸道腔的表面，有必要将雾化产生的颗粒控制在10微米以下，大部分控制在5微米以下。气雾剂中使用的抛射剂包括氟氯烷烃类物质，俗称氟里昂、氢氟链烷烃类物质、以及烷烃类物质。氟氯烷烃类物质被认为对大气臭氧层具有破坏作用而逐渐被禁用(至2010年将完全禁用)，最有希望取代它们的新抛射剂是氢氟链烷烃类，例如1.1.1.2-四氟乙烷(HFC134a)，1.1.1.2.3.3.3.-七氟丙烷(HFA227ea)、1.1-二氟乙烷(HFA152a)、异丁烷。它们不但在环境问题上能被接受，而且由于它们的低毒性和适应于气雾剂的气压，从而使它们成为一种理想的药物抛射剂。由于在氟氯烷烃气雾剂中使用的表面活性剂及潜溶剂等辅料并不能适应于新一代的抛射剂中，因而必须研究新的药物配方才能适应氢氟烷烃抛射剂。美国专利号5,284,656公开了一种粒性白细胞集落刺激因子制剂，它包括悬浮在抛射剂中含粒性白细胞集落刺激因子的精细粉碎的粉末，并有表面活性剂如脱水山梨醇三油酸酯，大豆卵磷脂或油酸等作为辅料，美国专利号5,364,838公开了一种胰岛素制剂，其中胰岛素干粉悬浮在含赋形剂油酸的低沸点抛射剂中。中国专利公开号1171046A(WO 96/19197)公开了肽和蛋白药物与具有促进吸收作用的表面活性剂混合，干燥制后加工制得细颗粒，这些颗粒悬浮于抛射剂HFC134a中。PCT/JP91/00486(WO 91/16038)公开了蛋白药物与糖类一起冷冻干燥后研磨成细粉，再与表面活性剂一起加入到抛射剂中制备气雾剂。WO 01/60420(PCT/US01/00117)公开的是大分子药物颗粒的气雾剂，它不使用潜溶剂、表面活性剂，它使用的是具有保护作用的胶体稳定剂。美国专利号5,230,884公开了以表面活性剂形成反相胶束包围蛋白或多肽药物的水溶液，避免这些生物活性分子与抛射剂的直接接触，从而保护它们生物活性的方法。由于气雾剂中使用的HFA具有有机溶剂的特性，蛋白药物与之直接接触会引起变性而丧失活性，必须采用与现有技术中不同的保护方法才能得到理想的气雾剂。因而设计一种能在HFA中保护干扰素等蛋白药物活性的结构是有重要意义的。这种结构的目的在于防止HFA与蛋白分子之间的直接接触。微囊是利用天然或合成高分子材料作为囊膜壁壳，通过某些工艺步骤，将药物分子包裹制成药库型微型胶囊，即微囊。微囊能使囊内药物分子与外部液体分子有效隔离，维护药物分子尤其是蛋白分子的稳定性，并具有缓释控释等特点。目前，制备的微囊常用方法包括单凝聚法、复凝聚法、薄膜超声乳化法、乳化溶剂蒸发法、高压乳匀法、微乳冷却法、喷雾干燥法，二次乳化法等。张利军等(广东药学，2001年第11卷第5期，11-19)报道的凝血酶气雾剂的研制是采用海藻酸钙将酶制成微囊结构，再将这种微囊混悬于抛射剂中而成，该凝血酶气雾剂是为药物的外用设计的，属于非吸入性气雾剂，它不以药物的吸入给药为目的。并且海藻酸钙是难以生物降解的高分子材料，其沉降于呼吸道粘膜会长期存在，从而造成对呼吸系统结构和功能的损害，因此该微囊结构也不适于体内给药。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种适于制备气雾剂的蛋白药物微囊，其以微囊包裹蛋白药物，并且大部分微囊的粒径在10微米以下，具有缓释控释作用并能维持蛋白药物的生物活性。本专利技术的另一个目的在于提供一种组合物，其含有本专利技术的蛋白药物微囊和药学上可接受的载体。本专利技术的再一个目的在于提供一种蛋白药物的吸入性气雾剂，其含有本专利技术的蛋白药物微囊以及抛射剂，制备成可吸入给药的气雾剂剂型。可通过吸入方式给药，将蛋白药物输送至呼吸系统，达到治疗的目的。根据本专利技术的一方面，蛋白药物微囊是将各种蛋白药物及赋形剂与具有生物降解性的微囊材料混合，制备得到本专利技术的蛋白药物微囊。在本专利技术中，术语“蛋白药物”或“蛋白”或“蛋白质”是指包括天然存在或重组技术制备的、其分子结构是由多种氨基酸通过肽键连接而成的分子量在1000道尔顿以上的物质，包括人们常称的“蛋白质”和“多肽”。包括但不限于干扰素、白介素、神经生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生长素、促血小板生长素、酶、多肽疫苗、胰岛素、胰高血糖素、胰岛素的C肽、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺释放激素、促性腺释放激素激动剂和拮抗剂、促性腺素黄体生成素、降钙素、甲状旁腺素、甲状腺素、生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放抑制素、催产素、心钠素、催乳素、促滤泡素、内啡肽、糖蛋白、脂蛋白。术语“蛋白药物微囊”是指利用天然或合成高分子材料作为囊膜壁壳，通过某些工艺步骤，将蛋白药物分子包裹制成药库型微型胶囊，即微囊。它能维护蛋白药物分子的稳定性，并具有缓释控释等特点。制备可吸入给药的微囊材料应具有可生物降解性，适宜的材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、白蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚乙二醇。包裹于微囊中的蛋白药物的有效量，本领域技术人员可以根据具体使用的蛋白药物的治疗有效量和生理有效量方便地确定，在这里术语“治疗有效量”是指存在于组合物中的、病人用后能出现生理反应所需的蛋白药物的量。每种蛋白药物的用量根据具体情况而定，它取决于每种蛋白药物的生物活性。术语“生理有效剂量”是指给病人服用的、能产生预期的缓解作用或疗效的量，该量对每种蛋白药物都是特定的。在本专利技术的蛋白药物微囊中，还可在蛋白药物中进一步添加药学上可接受的赋形剂以维持蛋白药物的稳定性，优选的赋形剂为白蛋白和/或例如甘露醇的碳水化合物。制备蛋白药物微囊的方法可以采用例如，超声-低温萃取法，该方法是在低温条件下通过分散——超声雾化——萃取——分离等几个步骤将蛋白药物加工制成微囊。在该制备微囊的方法中，蛋白药物先制成粉末形式。可通过将蛋白药物与赋形剂制成混合溶液，赋形剂为白蛋白，或碳水化合物，或它们二者任意比例的组合，混合液通过冷冻干燥后在喷射粉碎机中粉碎，即可制得粉末。也可将这种混合溶液通过喷雾干燥制得粉末。这里本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种蛋白药物微囊，其特征在于它含有有效量的蛋白药物；以及微囊材料，所述微囊材料选自明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、白蛋白、聚乙二醇、聚乳酸和聚乳酸－乙醇酸的一种或几种；其中所述蛋白药物微囊至少６０％的颗粒粒径小于１０微米， 至少５０％的颗粒粒径小于５微米。

【技术特征摘要】
1.一种蛋白药物微囊，其特征在于它含有有效量的蛋白药物；以及微囊材料，所述微囊材料选自明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、白蛋白、聚乙二醇、聚乳酸和聚乳酸—乙醇酸的一种或几种；其中所述蛋白药物微囊至少60％的颗粒粒径小于10微米，至少50％的颗粒粒径小于5微米。2.权利要求1所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物为分子量1000道尔顿以上的多肽或蛋白质，所述微囊材料选自明胶、白蛋白、聚乙二醇和聚乳酸—乙醇酸的～种或几种。3.权利要求2所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物选自干扰素、白介素、神经生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生长素、促血小板生长素、酶、多肽疫苗、胰岛素、胰高血糖素、胰岛素的C肽、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺释放激素、促性腺释放激素激动剂和拮抗剂、促性腺素黄体生成素、降钙素、甲状旁腺素、甲状腺素、生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放抑制素、催产素、心钠素、催乳素、促滤泡素、内啡肽、糖蛋白或脂蛋白。4.权利要求3所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物为干扰素。5.权利要求3所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物为白介素。6.权利要求3所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物为胰岛素。7.权利要求1～6所述的蛋白药物微囊，其特征在于其进一步包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂与蛋白药物重量比为50∶50～99∶1。8.权利要求7所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述赋形剂为白蛋白和...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴向东，王妍，蒋为民，张雪涛，何凌冰，
申请(专利权)人：深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]