佐米曲普坦速释制剂制造技术

本发明专利技术属医药技术，特别是一种佐米曲普坦的速释剂型。佐米曲普坦是一种新型、高效、特异性治疗急性偏头痛的药物。佐米曲普坦对丛集性头痛急性发作疗效较好，而对慢性患者疗效较差，本发明专利技术提供了一种佐米曲普坦的速释制剂，它能够进一步改善主药溶解度，大大提高了药物在胃肠道吸收的速度，使疗效得以迅速发挥。我们根据佐米曲普坦的理化性质，在实验中从众多的可药用辅料中摸索选择了对脂溶性的佐米曲普坦具有特异性的促崩解和促溶出作用的辅料。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药制剂技术。
技术介绍
偏头痛为临床常见病、多发病之一，其发生率约为10％。国际头痛协会将偏头痛定义为间歇性的头痛发作并伴有自主神经失调。临床上表现为阵发性头痛常伴有眩晕、听力丧失等。我国偏头痛的发病率为4.2％～14.6％，男女比例为1∶4。随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛在中国的发病率呈现不断上升的态势，已成为困扰人们的常见病、多发病。国内一项调查共抽样访问了3377人，发现9.7％的人患有偏头痛。流行病学调查发现约有6％的男性和17％的女性患有偏头痛，多发年龄为25～55岁。偏头痛严重影响了患者的生活质量和工作效率，给家庭和社会造成巨大的负担。偏头痛的高发病率及高效药物的缺乏，使得偏头痛治疗药物的市场巨大，前景广阔。由此可见，开发有效的偏头痛治疗药物，具有重大意义，也是十分迫切和必要的。临床常用的急性偏头痛发作治疗药物有非甾体类消炎镇痛药，如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等；麦角胺制剂，如酒石酸麦角胺及其复方制剂等；5-HT1受体激动剂。其中，镇痛药通常会加重恶心等伴随症状，有时镇痛药与抗偏头痛药物合用会造成头痛更加剧烈；麦角胺制剂是有效的血管收缩剂，且作用持续时间亦较长，但对脑血管没有选择性，血浆水平及生物活性较低，副作用较多。佐米曲普坦(zolmitriptan，Zomig)，英国葛兰素威康公司研制，为一高选择性的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗各种偏头痛的急性发作，其作用机制为通过直接刺激颅内血管系统的5-HT1B/1D受体，使大脑和硬脑脊膜异常膨胀的血管收缩，还可能作用于三叉神经细胞核尾侧以及三叉神经的突触，抑制炎性神经递质的释放。1997年在英国首次上市，1998年在美上市，欧盟成员德国、芬兰和丹麦等均有销售。规格有2.5mg和5mg两种片剂。佐米曲普坦的药理作用佐米曲普坦是一种新型、高效、特异性治疗急性偏头痛的药物，是高选择性的5HT1B/1D受体激动剂，通过激动5-HT1受体引起血管收缩并抑制神经肽的释放，从而缓解偏头痛的发作。药理学研究结果显示佐米曲普坦不但可控制脑外周血流，而且可作用于大脑的疼痛中枢，从而起到治疗偏头痛的作用。研究表明刺激三叉神经节或偏头痛发作时，脑血流增加，降钙素基因相关肽(CGRP)释放，颈外静脉中CGRP及VIP(血管活性肠肽)增加。佐米曲普坦具有外周和中枢双重作用，可选择性地收缩颅内血管特别是颅动脉，控制脑外周血流，另外可抑制血管活性物质的释放如CGRP、神经递质A及P物质，使硬脑膜动脉血管收缩，减少无菌性炎症，起到治疗偏头痛的作用。佐米曲普坦的药动学和药效学特点佐米曲普坦口服生物利用度约为40％～60％，不受进食影响；平均达峰时间为1.25小时，随后有4～6h的吸收平稳期；佐米曲普坦大部分经肝脏代谢。佐米曲普坦治疗有效率为56％～71％。常见不良反应有恶心、畏光、惧声等，程度随剂量呈依赖性增加。佐米曲普坦治疗丛集性头痛急性发作有较好疗效。对124名患者进行了研究，其中73％的患者为急性发作，27％为慢性。结果表明10mg佐米曲普坦和安慰剂治疗急性发作的疗效分别为47％和29％(p＝0.02)有显著差异。佐米曲普坦10mg、5mg及安慰剂治疗急性偏头痛发作，30分钟缓解率或痊愈率分别为60％、57％及42％(p≤0.01)，而对于慢性患者，5mg或10mg佐米曲普坦与安慰剂疗效无显著差异。根据佐米曲普坦对丛集性头痛急性发作疗效较好，而对慢性患者疗效较差的特点，患者在服用佐米曲普坦后迅速吸收，达到有效的血药浓度是影响佐米曲普坦治疗偏头痛急性发作疗效的关键因素，而现有的佐米曲普坦的普通片剂生物利用度相对较低，在1小时后才达到血药浓度的峰值，这对于偏头痛急性发作的治疗是十分不利的。
技术实现思路
根据佐米曲普坦的特性，本专利技术提供了一种佐米曲普坦的速释制剂，它能够进一步改善主药溶解度，即遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，大大提高了药物在胃肠道吸收的速度，避免了在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，且方便患者服用。佐米曲普坦是一种脂溶性的药物，在水中的溶解度较差，这可能是影响其吸收速度和程度的主要因素，它的生物利用度相对较低，开发一种起效更为迅速，生物利用度更高的佐米曲普坦的剂型，为广大的急性偏头痛发作患者在服药后迅速缓解症状，是十分必要和具有市场前景的。佐米曲普坦的原料药价格相对较贵，是迄今为止疗效最好的用于治疗丛集性头痛和偏头痛急性发作的药物，但它的生物利用度和在胃肠道中的吸收速度制约了它疗效迅速和最大程度的发挥。能够使佐米曲普坦在胃中迅速崩解和溶出，以便使其在最短的时间内发挥药效，是本专利技术的重要特点。本专利技术和口腔速溶片相比较，具有生产成本低的显著优势，而且本专利技术在吸收速度和生物利用度方面已经达到了和口服液体制剂相当的程度，与口腔速溶片不会有很显著的差异，效果是相当的。由于佐米曲普坦的水溶性较差，使用一些常规的辅料制备成的片剂是无法达到本专利技术所具有的以极快的速度崩解和溶出效果的。我们根据佐米曲普坦的理化性质，在实验中从众多的可药用辅料中摸索选择了下列辅料，发现它们对脂溶性的佐米曲普坦具有特异性的促崩解和促溶出作用。它们包括淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙等崩解剂中的一种或多种。具体实施例方式下面通过实施例对本专利技术作进一步的阐述。实施例(处方量均为1000片)八种具体处方处方A佐米曲普坦 0.2g羟丙基纤维素(崩解剂)115.8g微粉硅胶(润滑剂)4g制备工艺主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，即得。分散片分散时限为1.0min。处方B佐米曲普坦 0.6g羟丙基纤维素(崩解剂) 168g10％淀粉浆(粘合剂) 100g硬脂酸镁(润滑剂) 2g制备工艺主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入粘合剂适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂混匀，压片即得。分散片分散时限为1.2min。处方C佐米曲普坦 0.8g微晶纤维素(崩解剂) 200g制备工艺主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，直接压片即得。分散片分散时限为0.6min。处方D佐米曲普坦 2g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 80g微晶纤维素(助流剂) 110g5％PVPK30无水乙醇溶液(粘合剂) 140g硬脂酸镁(润滑剂)3g制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.8min。处方E佐米曲普3g羟丙基纤维素(崩解剂)40g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 40g10％淀粉浆(粘合剂) 160g硬脂酸镁(润滑) 4g制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.7min。处方F佐米曲普坦 4g羧甲基纤维素钙(崩解剂) 15g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 15g微晶纤维素(填充剂) 140g10％淀粉浆(粘合剂) 200g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种佐米曲普坦的速释药物剂型，其特征在于其制剂处方中含有佐米曲普坦和崩解剂，所述的崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、ＩＲＰ－８８、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种佐米曲普坦的速释药物剂型，其特征在于其制剂处方中含有佐米曲普坦和崩解剂，所述的崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙中的一种或多种。2.如权利要求1所述的佐米曲普坦速释制剂，其特征在于其制剂处...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]