5-取代芳基嘧啶类制造技术

本发明专利技术提供可用作为促皮质素释放因子受体ＣＲＦ受体选择性调节剂的芳基嘧啶化合物。该化合物可用于治疗多种中枢神经系统及外周神经的疾病，特别压力、焦虑、忧郁、心血管病及饮食障碍。也提供该疾病的治疗方法及包装药物组合物。本发明专利技术化合物也可用作为ＣＲＦ受体的定位探针以及用于ＣＲＦ受体结合检定分析标准。也提供该化合物用于受体定位研究的用法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及以高度选择性及/或高度亲和力结合至CRF1受体(促皮质素释放因子1受体)的、新的经取代的芳基嘧啶化合物。本专利技术也涉及包含该化合物的药物组合物以及该化合物用于治疗疾病的用法，本专利技术化合物可用于治疗精神障碍及神经疾病包括重度忧郁、焦虑相关病症、创伤后紧张病症、核上麻痹及饮食障碍以及治疗免疫、心血管或心脏相关疾病以及心理病理障碍及与紧张有关的结肠过敏。此外，本专利技术还涉及该化合物用于细胞及组织作为CRF1受体定位探针。
技术介绍
促皮质素释放因子(CRF)为一种41个氨基酸的肽，其为由脑下垂体前叶分泌的肽衍生而得的阿片促黑激素皮质素原[proopiomelanocortin(POMC)]的主要生理调节剂。除了CRF于脑下垂体的内分泌角色之外，CRF进行免疫组织化学定位证实该种激素于中枢神经系统的下视丘外部分布范围广，且产生宽广的自主、电生理及行为影响符合CRF于脑部扮演的神经传递物质或神经调节物质的角色。此外，还有证据表明CRF在整合免疫系统对生理、心理及免疫紧张因子的响应上扮演着重要角色。临床资料证实CRF于精神病症以及神经疾病上扮演某种角色，包括忧郁症、焦虑相关障碍及本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物：＊＊＊或其医药上可接受的盐，其中：Ａｒ为苯基，１－或２－萘基，其各自经一－、二－、或三取代或含有约５至约７个环成员以及１至约４个在环上的一－、二－、或三取代杂芳基，杂原子分别选自Ｎ，Ｏ及Ｓ；Ｒ ↓［１］及Ｒ↓［３］分别选自氢、卤原子、氰基、硝基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的（环烷基）烷基、视需要经取代的烷硫基、视需要经取代的烷基亚磺酰基、视需要经取代的烷基磺酰基或视需要经取代的一－或二烷基羧酰胺，但规定Ｒ↓［１］及Ｒ↓［３］不可皆为氢；以及Ｒ↓［２］...

【技术特征摘要】
US 2000-3-16 60/189,774;US 2000-5-22 60/206,4541.一种下式化合物 或其医药上可接受的盐，其中Ar为苯基，1-或2-萘基，其各自经一-、二-、或三取代或含有约5至约7个环成员以及1至约4个在环上的一-、二-、或三取代杂芳基，杂原子分别选自N，O及S；R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、硝基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的(环烷基)烷基、视需要经取代的烷硫基、视需要经取代的烷基亚磺酰基、视需要经取代的烷基磺酰基或视需要经取代的一-或二烷基羧酰胺，但规定R1及R3不可皆为氢；以及R2为视需要经取代的烷基，视需要经取代的烯基，视需要经取代的炔基，视需要经取代的烷氧基，视需要经取代的氨基烷基，视需要经取代的一或二烷基氨基，视需要经取代的烷硫基，视需要经取代的烷基亚磺酰基，视需要经取代的烷基磺酰基，视需要经取代的一或二烷基羧酰胺，视需要经取代的碳环系芳基或含有1至3个环以及各个环含有3至8个环成员以及1至约3个杂原子之视需要经取代的杂芳基。2.一种下式化合物 或其医药上可接受的盐，其中Ar为苯基，其为经一-、二-、或三取代；R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、硝基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的(环烷基)烷基、视需要经取代的烷硫基、视需要经取代的烷基亚磺酰基、视需要经取代的烷基磺酰基或视需要经取代的一-或二烷基羧酰胺，但规定R1及R3不可皆为氢；以及R2选自视需要经取代的烷基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的氨基烷基、视需要经取代的一或二烷基氨基、视需要经取代的烷硫基、视需要经取代的烷基亚磺酰基、视需要经取代的烷基磺酰基或视需要经取代的一及二烷基羧酰胺，或R2选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及噻吩基，各自视需要经一-、二-、或三取代。3.一种下式化合物 或其医药上可接受的盐，其中R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、卤(C1-6)烷基1、-O(卤(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基)1以及S(O)n(C1-6烷基1)，此处各个烷基1分别为直链、分支链或环状，含有1或多个双键或叁键且视需要地经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及此处各个C3-7环烷基1视需要经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，但R1及R3不可皆为氢；R2选自-XRA及Y组成的组群；以及Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及噻吩基，其各自经以Rc一-、二-、或三取代；RA及RB可相同或相异且分别于各自出现时选自氢以及直链、分支或环状烷基包括含1至8个碳原子之(环烷基)烷基，该直链、分支或环状烷基可含有一个或多个双键或叁键，1至8个碳原子各自进一步以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；Rc在各自出现时分别选自卤原子、氰基、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、氨基、经以0-2个RD取代的C1-6烷基、经以0-2个RD取代的C2-6烯基、经以0-2个RD取代的C2-6炔基、经以0-2个RD取代的C3-7环烷基、经以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、经以0-2个RD取代的C1-6烷氧基、经以0-2个RD取代的-NH(C1-6烷基)各个C1-6烷基分别经以0-2个RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y；RD在各自出现时分别选自卤原子、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X在各自出现时分别选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；Y及Z在各自出现时分别选自3至7员碳环系或杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自杂原子N、O及S，附接点为碳或氮；以及n在各自出现时分别选自0、1及2。4.如权利要求1所述化合物或盐，其中Ar为一-、二-、或三取代的苯基；以及R2选自视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的氨基烷基、以及视需要经取代的一或二烷基氨基。5.如权利要求3所述化合物或盐，其中Ar为经以Rc一-、二-、或三-取代的苯基。6.如权利要求3所述化合物或盐，其中Ar为经以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；以及R1及R3分别选自下列组成的组群卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7环烷基)C1-3烷基，(C3-7环烷基)C1-3烷氧基，其各自未经取代或经以1-3个分别选自羟基、氨基、氰基及卤原子之基团取代。7.如权利要求3所述化合物或盐，其中Ar为经以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；以及RA及RB可相同或相异且在各自出现时分别选自含1至8各碳原子之直链、分支或环状烷基，该烷基含有一个或多个双键或叁键。8.如权利要求3所述化合物或盐，其中Ar为经以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相异且在各自出现时分别选自含1至8各碳原子之直链、分支或环状烷基，该烷基含有一个或多个双键或叁键；以及R1及R3分别选自下列组成的组群卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7环烷基)C1-3烷基，(C3-7环烷基)C1-3烷氧基，其各自未经取代或经以1-3个分别选自羟基、氨基、氰基及卤原子之基团取代。9.一种式A化合物 式A或其医药上可接受的盐，其中RX及RY为相同或相异且分别选自a)氢，b)-C(＝O)烷基A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；c)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该烷基含有1至8个碳原子及视需要含有一个或多个双键或叁键，各个烷基进一步以一个或多个分别选自下列之取代基取代i)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及ii)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自杂原子N、O及S，附接点为碳或氮，R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、卤(C1-6)烷基1、-O(卤(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基1)以及S(O)n(C1-6烷基1)，此处各个烷基1分别为直链、分支链或环状，含有1或多个双键或叁键且视需要地经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及此处各个C3-7环烷基1视需要经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，但R1及R3不可皆为氢；以及Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基组成的组群，其各自经以Rc一-、二-、或三取代；RA及RB可相同或相异且分别在各自出现时选自氢以及直链、分支或环状烷基包括含1至8个碳原子之(环烷基)烷基，其可含有一个或多个双键或叁键，其各自可进一步以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、硝基、氰基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；Rc于各自出现时分别选自卤原子、氰基、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、氨基、经以0-2个RD取代的C1-6烷基、经以0-2个RD取代的C2-6烯基、经以0-2个RD取代的C2-6炔基、经以0-2个RD取代的C3-7环烷基、经以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、经以0-2个RD取代的C1-6烷氧基、经以0-2个RD取代的-NH(C1-6烷基)各个C1-6烷基分别经以0-2个RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶环的附接点之邻位或对位中之至少一个位置系经取代；RD在各自出现时分别选自卤原子、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；X在各自出现时分别选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；Y及Z在各自出现时分别选自3至7员碳环系及杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代；以及n为0，1或2。10.如权利要求9所述化合物或盐，其中RX及RY为相同或相异且分别选自a)-C(＝O)烷基A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；b)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该烷基含有1至8个碳原子及视需要含有一个或多个双键或叁键，各个烷基进一步以一个或多个分别选自下列之取代基取代i)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及ii)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮，R1及R3分别选自C1-6烷基1、(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、卤(C1-6)烷基1、-O(卤(C1-6)烷基1)及-O(C1-6烷基1)，此处各个烷基1分别为直链、分支链或环状，含有1或多个双键或叁键且视需要地经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及此处各个C3-7环烷基1视需要经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，Ar为苯基，其经以Rc一-、二-、或三取代；RA及RB可相同或相异且分别在各自出现时选自氢以及直链、分支或环状烷基包括含1至8个碳原子之(环烷基)烷基，其可含有一个或多个双键或叁键，其各自进一步以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、硝基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；Rc在各自出现时分别选自卤原子、氰基、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、氨基、经以0-2个RD取代的C1-6烷基、经以0-2个RD取代的C2-6烯基、经以0-2个RD取代的C2-6炔基、经以0-2个RD取代的C3-7环烷基、经以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、经以0-2个RD取代的C1-6烷氧基、经以0-2个RD取代的-NH(C1-6烷基)各个C1-6烷基分别经以0-2个RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶环的附接点之邻位或对位中之至少一个位置系经取代；RD在各自出现时分别选自卤原子、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y组成的组群；X在各自出现时分别选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-NHC(＝O)-及-NRBC(＝O)-；Y及Z在各自出现时分别选自3至7员碳环系及杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；以及n为0，1或2。11.如权利要求9所述化合物或盐，其中Ar为经以Rc一-、二-、或三取代的苯基，以及R1及R3分别选自下列组成的组群氢，卤原子，C1-4烷氧基，卤(C1-4)烷基，卤(C1-4)烷氧基，C1-6烷基，该C1-6烷基为未经取代或经以一至三个分别选自羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及(C3-7环烷基)C1-4烷基，该(C3-7环烷基)C1-4烷基为无取代或经以一至三个分别选自羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代。12.如权利要求9所述化合物或盐，其中Ar为下式苯基 其中L表示键结至式A嘧啶环的键以及苯基于苯环之2、4及6位置之一、二、或三个位置以分别选自下列之取代基取代i)卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其进一步以...

【专利技术属性】
技术研发人员：T尹，S德隆贝特，K霍杰茨，D多勒，
申请(专利权)人：神经能质公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]