多糖硫酸酯氨基酸盐类药物和制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一类多糖硫酸酯氨基酸盐类药物及其制备方法，该药物是由多糖硫酸酯聚阴离子载体与氨基酸成盐形成的复合物，其中多糖硫酸酯占该复合物的重量比为１０％－９５％，氨基酸占５％－９０％。该类药物的制备方法，其步骤为：（１）多糖的提取；（２）多糖硫酸酯的制备；（３）多糖硫酸酯氨基酸盐的制备。该药物由于将多糖硫酸酯与氨基酸复合成盐，有助于去除多糖硫酸酯制备过程中产生的金属离子，并融合了它们的免疫调节活性和治疗慢性肾炎和肾衰竭的药理活性，从而产生正向协同作用，使多糖硫酸酯氨基酸盐对肾病患者肾功能的保护作用强于多糖硫酸酯和天然氨基酸的独自药效。此类药物水溶性好，疗效显著且低毒无副作用，是治疗慢性肾炎和肾衰竭疾病的良好药物。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生化制药
，尤其是涉及多糖硫酸酯氨基酸盐药物和制备方法及其在制备治疗慢性肾炎和肾衰竭疾病药物中的应用。
技术介绍
肾衰竭是由各种原因引起的肾实质损害所导致的水、电解质紊乱，酸碱平衡失调及涉及多个器官功能紊乱的综合征，治疗较为困难，且医疗费昂贵。据有关资料统计，我国约有肾脏病人3000万，慢性肾衰发生率约为总人口的万分之五，其中死于尿毒症者每年就有数万人。近几十年来，血液净化技术的问世和不断改进以及营养治疗、抗生素等技术的发展，使肾衰病人的成活率有了突破性的提高，但在合并严重感染、多脏器功能障碍及衰竭时，死亡率仍高至50-75％以上，因此探索如何发展治疗肾脏疾病的新疗法和新药物仍是当前面临的严峻挑战。天然多糖是构成生命基础的四大类物质之一，迄今为止，有300多种多糖的免疫调节作用已为人们所发现。基于对肾脏疾病机理的认识，人们发现用糖胺聚糖及其衍生物治疗慢性肾脏疾病有显著效果(Shestakova et al.Terapevticheskii Arkhiv.1997，69(6)34-37；Skrha et al.Diabetes Research and Clinical Practice.1997，38(1)25-31)。如Akima等以酸性粘多糖和具有抗凝血活性的葡聚糖硫酸酯用作治疗间质肾炎、肾小球肾炎和狼疮肾炎(日本专利08-301771；美国专利5981509)；Egidio等以粘多糖来源的2-氨基葡萄糖醛酸-2-脱氧葡聚糖硫酸酯治疗糖尿病肾病，降低尿白蛋白效果尤佳(日本专利06-091713)；徐祖洪等公开了一种褐藻多糖硫酸酯新的制备方法和作为治疗肾衰疾病药品中的应用(中国专利95112292.4、98120283.7)；毕爱芳等申请了用褐藻多糖硫酸酯作为治疗肾小球疾病的药品专利(中国专利98110201.8)。本专利技术人研究发现真菌来源多糖经硫酸酯化修饰后具有显著的降血肌酐、血尿素氮和尿蛋白等治疗慢性肾炎和肾衰竭的功能(中国专利，申请号200410013931.1)。氨基酸对肾功能的保护是多方面的，虽然机理上尚存在许多争议。L-鸟氨酸、L-精氨酸是尿素循环中重要的代谢中间物，促进血氨转变成尿素。L-精氨酸是NO的前体物质，NO是舒血管因子，可以显著改善肾脏微循环，提高肾小球滤过率，保护肾脏组织减轻缺血、缺氧的损伤。尿素循环中L-鸟氨酸接受2个氨基转化为L-精氨酸。很久以前人们已发现L-鸟氨酸和L-精氨酸有保护人体减轻铵盐的毒性作用，并尝试用L-鸟氨酸、L-精氨酸治疗高血氨病人(Bimbaum et al.Arch Biochem Biophys.1956，64(2)319；342；Harper et al.Proc Soc ExpBiol Med.1956，92(3)560；Fahey et al.Am J Med.1957，23(6)860；Michel et al.Presse Med.1971，79(19)867)。Schramm认为在大鼠缺血性急性肾功能衰竭中，L-精氨酸能改善其肾功能，其主要机制可能和来源于L-精氨酸的NO有关(Schramm et al.Ren Fail，1994，16(5)555)。Reckelhoff等实验表明L-精氨酸能防止与老龄有关的肾小球损伤和GFR的减少(Reckelhoffetal.Am J Physiol，1997，272(6 Pt 2)R1768)。McGivan实验表明，L-鸟氨酸被L-鸟氨酸转氨酶分解的速度和L-鸟氨酸进入线粒体参与尿素循环的速度几乎是一样的(McGivan et al.Biochemistry Journal 162147-156(1977))，补充L-鸟氨酸有助于加速尿素循环。甘氨酸能够保护多种细胞，减轻由缺氧、过氧化和多种毒物造成的损伤。甘氨酸对于缺氧诱导的肾近曲小管损伤是一种非常有效的保护因子。大剂量的甘氨酸对顺铂引起的肾毒性能产生明显的保护和修复作用(Li et al.J Pharm Pharmacol，1995，47(3)223)。Schneider发现甘氨酸抑制环孢菌素A诱导的大鼠肾小球滤过率的下降，阻止血肌酐、尿素氮和碱性磷酸酶的升高，改善近曲小管的膨胀和坏死以及吞噬细胞的浸润(美国专利6096785)。其它氨基酸如L-丙氨酸能对体外的兔近曲小管的缺氧性损伤起保护作用，L-丝氨酸也有类似的保护作用。L-赖氨酸能保护溶血引起的肾功能减退，主要是因为带有正电荷的L-赖氨酸能抑制对血红蛋白的重吸收(秦杰.国外医学泌尿系统分册，2003，23(4)374)。肾衰病人由于限制蛋白饮食，体内必须/半必须氨基酸血浓度很低，正常的、必要的蛋白质合成受阻，氮代谢平衡被打破。因此以一个合理的比例给肾衰病人补充一定量的必须氨基酸，既是满足营养支持和平衡的需要，又有保护病变肾脏的功能。早些时候的专利技术给氨氮排泄障碍的病人补充一定量的包括L-精氨酸、L-组氨酸在内的必须/半必须氨基酸以纠正体内蛋白质的缺乏(美国专利2457820；3764703)。后来的专利技术将去氨氮的必须/半必须氨基酸的α-酮酸、α-羟基酸类似物和无法获得这些类似物的必须/半必须氨基酸混合补充给病人，即补充了必要的氨基酸，又促进了氨氮转换，减轻肾脏尿素排泄的负担(美国专利4100160；4100161；4100293；4228099)。但这些专利产品均存在口感差、反胃以及某些氨基酸或α-酮酸、α-羟基酸类似物溶解度低的缺点。Walser将L-精氨酸和L-鸟氨酸与人体必须的支链氨基酸(L-缬氨酸、L-亮氨酸和L-异亮氨酸)的α-酮酸类似物组合形成复合盐用于治疗以高血氨为特征的肝病、肾衰和脑病，产品口感得到改善(美国专利4320146)。国内谢立平等专利技术了含有8种L-氨基酸的复合制剂具有明显的对抗顺铂和缺血导致的急性肾功能障碍作用(中国专利1439364A)。
技术实现思路
1、专利技术目的本专利技术的目的在于提供一类多糖硫酸酯氨基酸盐复合药物和制备方法及其在治疗慢性肾炎和肾衰竭制药领域中的应用。将多糖硫酸酯与氨基酸复合的目的在于融合它们各自的免疫调节活性和治疗慢性肾炎、肾衰竭的药理活性，从而产生正向协同作用，使多糖硫酸酯氨基酸盐对肾病患者肾功能的保护作用强于多糖硫酸酯和天然氨基酸的独自药效。2、技术方案一类多糖硫酸酯氨基酸盐药物，其特征在于它是由多糖硫酸酯聚阴离子载体与氨基酸成盐形成的复合物，其组分重量百分比为多糖硫酸酯占该复合物10％-95％，氨基酸占该复合物5％-90％。上述的多糖硫酸酯包括天然多糖硫酸酯和人工半合成多糖硫酸酯。硫酸根占多糖硫酸酯的重量百分比为2％-60％。上述多糖硫酸酯中的多糖包括动物多糖、植物多糖和/或微生物多糖。微生物多糖优选为真菌多糖，最优选为茯苓多糖、猪苓多糖和裂褶菌多糖动物多糖优选为糖胺聚糖；植物多糖优选为海藻多糖。上述成盐氨基酸种类包括全部天然氨基酸，优选为L-鸟氨酸、L-精氨酸和甘氨酸。多糖硫酸酯氨基酸盐药物加入相应的辅料可制备成片剂、丸剂、胶囊剂和针剂。一类多糖硫酸酯氨基酸盐药物的制备方法，其特征在于多糖硫酸酯和氨基酸的结合包括在溶液中以分子离子的形式化学合成和/或采用物理方式进行机械混合制备的两种制备方法。其化学合成制备方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类多糖硫酸酯氨基酸盐药物，其特征在于它是由多糖硫酸酯聚阴离子载体与氨基酸成盐形成的复合物，其组分重量百分比为多糖硫酸酯占该复合物１０％－９５％，氨基酸占该复合物５％－９０％。

【技术特征摘要】
1.一类多糖硫酸酯氨基酸盐药物，其特征在于它是由多糖硫酸酯聚阴离子载体与氨基酸成盐形成的复合物，其组分重量百分比为多糖硫酸酯占该复合物10％-95％，氨基酸占该复合物5％-90％。2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于上述的多糖硫酸酯包括天然多糖硫酸酯和人工半合成多糖硫酸酯，硫酸根占多糖硫酸酯的重量百分比为2％-60％。3.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于上述多糖硫酸酯中的多糖包括动物多糖、植物多糖和/或微生物多糖。4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于所述的微生物多糖优选为真菌多糖，最优选茯苓多糖、猪苓多糖和裂褶菌多糖；动物多糖优选为糖胺聚糖；植物多糖优选为海藻多糖。5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于成盐氨基酸种类包括全部天然氨基酸，优选为L-鸟氨酸、L-精氨酸和甘氨酸。6.根据权利要求1所述的药物，其特征在于该药物加入相应的辅料，可制备成片剂、丸剂、胶囊剂和针剂。7.一类多糖硫酸酯氨基酸盐药物的制备方法，其特征在于多糖硫酸酯和氨基酸的结合包括在溶液中以分子离子的形式化学合成和/或采用物理方式进行机械混合两种制备方法，其化学制备方法步骤如下(1)植物多糖的提取采用热水抽提法，动物多糖、微生物多糖的提取采用酶解和碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：焦庆才，陈群，李绪亮，刘茜，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]