低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病，特别是缺血性心脑血管疾病的药物中的用途。其中，缺血性心脑血管疾病包括无症状型冠心病、心绞痛型冠心病、心肌梗死、心律失常、猝死型冠心病以及脑出血、脑梗塞等。本发明专利技术中的低分子量褐藻多糖硫酸酯可以是从海带、墨角藻、泡叶藻、昆布或绳藻中提取得到的褐藻多糖硫酸酯降解而得，优选为从海带中提取得到的褐藻多糖硫酸酯降解而得，分子量为８０００～１０００００。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及低分子量褐藻多糖硫酸酯的制药用途，特别涉及低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病药物方面的用途。
技术介绍
褐藻多糖硫酸酯是一类硫酸化多糖，存在于褐藻中，首先由Kylin在1913年用稀酸从掌状海带中提取出来。Kylin将提取物水解后分离出L-岩藻糖，他将这种多糖命名为fucoidin，现根据多糖的命名原则一般定名为fucoidan，中文名称为墨角藻多糖、岩藻多糖、岩藻聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、褐藻糖胶或褐藻多糖硫酸酯。现在人们对褐藻多糖硫酸酯的组成有较为清晰的了解，它是一类化学组成和结构非常复杂的多糖，以岩藻糖和硫酸基为主，随着藻的种类不同还含有半乳糖、木糖、糖醛酸等其他成分。海带Fucoidan由岩藻糖、半乳糖、木糖、葡萄糖醛酸、阿拉伯糖等单糖组成。以岩藻糖和半乳糖为主，岩藻糖与半乳糖大概在3∶1。褐藻多糖硫酸酯化学结构非常复杂，不同褐藻中分离到的褐藻多糖硫酸酯其结构有很大差异。到目前为止，对来源于墨角藻(Fucus vesiculosus)和泡叶藻(Ascophyllum nodosum)的褐藻多糖硫酸酯的结构研究最多，墨角藻褐藻多糖硫酸酯主要以α(1→3)糖苷键连接，硫酸化主要发生在C4位。对泡叶藻褐藻多糖硫酸酯的多项研究都表明其中存在大量的α(1→3)和α(1→4)糖苷键。此外还有几种褐藻褐藻多糖硫酸酯的结构被报道。昆布(Ecklonia kurome)褐藻多糖硫酸酯主要为α(1→3)连接，硫酸化在C4位。来源于枝管藻(Cladosiphonokamuranus)和绳藻(Chorda filum)的褐藻多糖硫酸酯主链均为α(1→3)的岩藻糖，硫酸化在C4位，而且，二者均有少量的2-O-乙酰化。 墨角藻、泡叶藻褐藻多糖硫酸酯结构 昆布褐藻多糖硫酸酯结构 绳藻褐藻多糖硫酸酯结构关于海带褐藻多糖硫酸酯的结构，多数的研究资料表明海带褐藻多糖硫酸酯主要是以α-(1→3)连接的L-岩藻糖组成，硫酸化发生在C4或C2位，而且部分研究显示存在部分(1→2)连接的L-岩藻糖作为侧链。与上图中绳藻褐藻多糖硫酸酯结构有相似之处。但绳藻中有部分乙酰基。而且不同取代基团所占的比例也不一样。当然分子中还存在半乳糖、木糖、鼠李糖等单糖，半乳糖可能参与了主链的组成，而木糖、鼠李糖等是以侧链的形式存在。已有多篇文献公开了褐藻多糖硫酸酯以及低分子量褐藻多糖硫酸酯的制备方法及其制药用途。日本专利昭46-2248采用十六烷氯化吡啶或十六烷三甲基溴化铵与褐藻多糖硫酸酯反应成季胺盐复合物，再利用该复合物对盐的溶解度差异，用乙醇、甲醇和离子交换树脂处理，纯化除去褐藻胶、中性多糖和其它杂质，而得到比较纯化的褐藻多糖硫酸酸酯。CN1129109A则公开了由干海带浸泡、数次过滤、二次乙醇提取、一次乙醇洗涤、配合调节PH范围等的碱凝析法。CN1344565A则公开了另一种制备方法，包括原料预处理、控温搅拌浸提、离心、浓缩、乙醇沉淀、无水乙醇脱水等步骤。CN1517356A则将岩藻聚糖硫酸酯配制成水溶液，加入过氧化氢、次氯酸或亚硝酸及其盐，将所得混合溶液加热，用截留分子量3000-5000的膜超滤，得到岩藻聚糖硫酸酯低聚糖。CN1560086A则公开了一种高硫酸根含量岩藻聚糖硫酸酯的制备方法，用热水或酸水浸提褐藻，制得含褐藻聚糖硫酸酯的提取液，将该提取液浓缩至多糖的重量百分数为2-10％，调PH5-8，加入壳聚糖溶液搅拌，离心或过收集沉淀，将沉淀用5-10倍盐溶液提取2-4次，离心或过滤收集清液，将该清液透析或超滤脱盐。CN1616494A以天然海藻硫酸多糖为原料，将海藻硫酸糖溶液中加入抗坏血酸和过氧化氢，控制反应温度，恒温降解时间为0.5-3hr，再透析或超滤，减压浓缩，制得4-100KDa的低分子量海藻硫酸多糖产物。另外，CN1670028A、CN1392160A、CN1197674A也分别公开了采用絮凝等方法制备海藻多糖。在本专利技术中，以上专利技术公开的内容均被全文引入本文作为参考。此外，以上专利技术还公开了褐藻多糖硫酸酯以及低分子量褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血、提高免疫力、抗肿瘤、抗菌素病毒、降血糖、抗辐射、抑制腹水瘤等活性，CN1547478A则公开了其在治疗粘连、关节炎和牛皮癣中的用途。但尚未有文献表明低分子量褐藻多糖硫酸酯在治疗冠心病及脑中风等疾病方面的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供低分子量褐藻多糖硫酸酯在治疗心脑血管疾病方面的用途。其中的心脑血管疾病包括但不限于冠心病和脑中风，其中，冠心病包括但不限于在临床上常见的无症状型冠心病、心绞痛型冠心病、心肌梗死、心律失常、猝死型冠心病，脑中风包括但不限于在临床上常见的脑出血、脑梗塞等。另一方面，本专利技术提供了含低分子量褐藻多糖硫酸酯的药物组合物。所述组合物中包含治疗有效量的低分子量褐藻多糖硫酸酯和至少一种药学上可接受的辅料。该组合物的给药方式可以是但不限于经静脉注射、口服、肌肉、皮下、皮肤表面、直肠内、局部注射等方式给药，其剂型可以但不限于是注射液、冻干粉针剂、注射微球、脂质体、片剂、胶囊剂、水剂、散剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、凝胶剂、贴片、膏剂等，其中优选注射液和冻干粉针剂。本领域技术人员根据现有技术以及制剂领域的公知常识可方便地制备出所需剂型。本专利技术中的低分子量褐藻多糖硫酸酯，是指将褐藻多糖硫酸酯通过某种合适的方式(降解方式包括但不限于酸降解法、碱降解法、酶降解法、物理降解法、自由基氧化降解法等)降解而制得的硫酸化多糖或寡糖类物质，其分子量较未降解褐藻多糖硫酸酯分子量低，具体的分子量(Da)范围可以是8000～100000，优选是8000～60000，更优选是8000～12000以及20000～40000。褐藻多糖硫酸酯可以来源于海带，也可以是野生褐藻马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布、泡叶藻或墨角藻。优选米源于海带。本专利技术的组合物中，低分子量褐藻多糖硫酸酯的含量≥50％，优选为≥70％，更优选为≥90％，最佳是≥95％。单位制剂中褐藻多糖硫酸酯的含量可以是1mg～1000mg，优选10mg～800mg，更优选20mg～500mg，最优选20mg～300mg，最佳是30mg～100mg。在本专利技术的具体实施方式中，低分子量褐藻多糖硫酸酯可以降低心肌梗塞的程度和范围，减少心肌梗塞的面积。其中，优选的褐藻多糖硫酸酯的分子量范围为8KD-12KD和20KD-40KD，最优选为20KD-40KD。在本专利技术的另一具体实施方式中，低分子褐藻多糖硫酸酯可以减轻缺血再灌后的脑水肿，降低颅内压，改善脑部微循环，使SOD的生成增加，并同时降低LDH的活力。其中，优选的褐藻多糖硫酸酯的分子量范围为8KD-12KD和20KD-40KD，最优选为8KD-12KD。本专利技术的褐藻多糖硫酸酯可以按以下方式提取和纯化、分级1.提取褐藻多糖硫酸酯可以用水、稀酸或氯化钙溶液提取，然后向提取液中加入氢氧化铅、氢氧化铝、乙醇或季胺盐类阳离子表面活性剂，都可使褐藻多糖硫酸酯沉淀出来，为了减少色素、蛋白质等的溶出，提取之前可以先以高浓度醇类或甲醛溶液处理藻体。近年来也陆续有人采用微波提取、超声波提取以及高分子絮凝沉淀提取等方法。2纯化制备的粗褐藻多糖硫酸酯通常会含有部分水溶性褐藻本文档来自技高网...

【技术保护点】
低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途，所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯是将褐藻多糖硫酸酯通过降解而制得的硫酸化多糖或寡糖类物质，所述的心脑血管疾病选自冠心病、脑中风。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：郝守祝，李静，
申请(专利权)人：北京世纪博康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]