一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用技术

本发明专利技术提供了一类如式(I)所示的含磷取代基的喹啉类化合物，同时还公开了该化合物的制备方法及应用和含所述含磷取代基的喹啉类化合物的药剂。这类化合物是蛋白激酶的抑制剂，可用于治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病，例如肿瘤等。

Quinoline compound containing phosphorus substituent group, preparation method thereof, medicinal composition containing the compound and application thereof

The present invention provides a class of quinoline compounds such as phosphorus substituted group shown in formula (I), and also discloses the preparation method and application of the compound and the medicament containing the quinoline group containing the phosphorus substituent. These compounds are inhibitors of protein kinases and can be used to treat diseases caused by abnormal protein kinase activity, such as tumors.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及含磷取代基的喹啉类化合物及其 制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用。
技术介绍
蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的Y-磷酸基转移到底物特定的 氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化，发挥其生理生化功能。蛋白激酶是一类重要的激酶，在信 号转导中主要作用有两个方面其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性；其二是通过蛋白质 的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号 传导通路中某个环节的异常密切相关，同时也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的 人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前 已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为继G-蛋白偶 联受体之后的另一大类重要药物靶标。蛋白激酶大家庭由500多个成员组成，通常可分为蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinekinases or PTKs)及丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinases)两类。 按照激酶在细胞中所处的位置，又可分为受体激酶(rec印tor kinases)及非受体激酶，又 称细胞内激酶。受体激酶一般属酪氨酸激酶，也称酪氨酸受体激酶(receptor tyrosine kinases or RTKs)，这类受体激酶由细胞膜外部分、跨膜区及细胞质内部分组成，具有催化 活性的激酶部分位于细胞质内。丝氨酸-苏氨酸激酶绝大多数位于细胞内，属非受体激酶 或称细胞质激酶(cytosolic kinases)。RTKs家族中的典型代表为生长因子受体(growth factor rec印tors)，至少存在 19个亚家族，以下是几个主要的亚家族(a)HER家族酪氨酸受体激酶，包括EGFRkpithelial growth factor receptor) > HER2、HER3及HER4。EGFR为治疗非小细胞肺癌的合成小分子药Tarceva 、Tykerb 及单克 隆抗体Erbitux 的靶标。(b)由胰岛素受体(insulin receptor or IR)、像胰岛素的生长因子I型受 体(insulin-like growthfactor I receptor or IGF-1R)及与胰岛素受体相关的受体 (insulin receptor-related receptor or IRR)组成。其中的 IGF—1R是公认的抗癌革巴标， 但由于它与顶太相似，尤其是细胞内的激酶部分，其氨基酸序列为100%相同，抑制IGF-IR 的活性，通常也会抑制顶的活性。有证据显示顶也是有效的抗癌靶标，但因为抑制顶有 导致血糖升高的风险，顶抑制剂用于抗癌需要找到效益与安全风险的平衡。(c)血小板源生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs)家族，包括 PDGFR-α、PDGFR- β、CSF1R、c-KIT 及 c-fms。其中 c_KIT 也是白血病 治疗药物Gleevec 的分子靶标，用于治疗胃肠间质瘤。(d)血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族，包括 FLTl (Fms-like tyrosine kinase 1 或 VEGFR1)、KDR (或 VEGFR-2) 及FLT4 (或VEGFR3)。其中的成员为Sutent 和Naxavar 的分子靶标。(e)成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族，包括 FGFRl、FGFR2、FGFR3 及 FGFR4 及 个配体 FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、 FGF6及FGF7。其中的成员作为分子靶标的药物还在临床实验阶段。(f)MET家族，包括C-Met或称人类肝细胞生长因子受体(human hepatocyte growth factorreceptor or hHGFR)及RON。其中c_Met在初始肿瘤的生长及转移中扮演 重要的角色。其作为分子靶标的药物还处于临床实验阶段。(g) RET 家族，RET 是⑶NF 家族成员的受体，存在 RET51、RET43 和 RET9isoforms。 其作为分子靶标的药物还处于临床实验阶段。(h) Eph家族是酪氨酸受体激酶中最大的家族，由16个受体(EPHA1、EPHA2、EPHA3， EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10, EPHBU EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6)和 9 个配体(EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB!3)组成。这些 成员在动物的发育中起重要作用，有些成员在肿瘤中扮演角色。非受体激酶不存在细胞膜外部分及跨膜区部分，整个激酶处于细胞浆中。现在已 知至少有24种非受体激酶分为11个亚家族，它们是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、 Fps, Fak、Jak 及 AcK 亚家族。其中 Src 亚家族为最大，包括 Src、Yes、Fyn, Lyn, Lck、Blk、 Hck、Fgr、AUR1、AUR2 及 Yrk 激酶。更详细的资料见 Neet，K. ；Hunter, Τ. Genes to Cells 1996，1，147-169及该文引用的文献。虽然有几个非受体激酶属酪氨酸激酶，但绝大多数非 受体激酶属于丝氨酸-苏氨酸激酶。其中的几个成员是白血病治疗药物Gleevee 及Sprycel 的分子靶标。如上所述，受体激酶及非受体激酶作为抗肿瘤靶标已经在临床上及实际应用中得 到充分的证明，几个抗肿瘤药已经批准上市治疗病人。除了肿瘤治疗以外，抑制受体激酶及 非受体激酶的异常活性还可用于治疗包括但不限于以下疾病银屑病或称牛皮癣、肝硬化、 糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狭窄的疾病、眼睛疾病、与年龄有关的黄斑退化、风湿 性关节炎及别的炎症、免疫系统疾病例如自免疫疾病、心血管疾病例如动脉粥样硬化、肾脏 疾病等。因此继续研发这些激酶的抑制剂是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有蛋白激酶抑制活性的含磷取代基的喹啉类化合物 及其制备方法。本专利技术的另一个目的是提供上述含磷取代基的喹啉类化合物用于制备治疗蛋白 激酶异常活性引起的疾病的药物的应用。本专利技术还有一个目的是提供一种包含上述含磷取代基的喹啉类化合物的能够治 疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病的药物组合物。本专利技术的技术方案一种含磷取代基的喹啉类化合物分子结构式如式(I)所示权利要求1. 一种含磷取代基的喹啉类化合物，该化合物分子结构式如式(I)所示2.如权利要求1所述的一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物的结 构如式(I a)所示3.如权利要求1所述的一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物的结 构如式(I b)所示4.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含磷取代基的喹啉类化合物，该化合物分子结构式如式（Ⅰ）所示：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　式中，　　Ｚ为＊＊＊，Ｖ↑［１］和Ｖ↑［２］选自氢、卤素、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＭｅ↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］杂脂环基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－６］环烷氧基或Ｃ↓［３－６］杂脂环氧基；　　Ｒ和Ｒ’二者之一为含磷取代基Ｑ，另一选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基或含磷取代基Ｑ；其中含磷取代基Ｑ为＊＊＊，　　Ａ为Ｏ、ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］或Ｃ↓［１－６］烷基或不存在Ａ基团，且Ａ中的氢可被Ｇ↑［１］取代；　　Ｌ为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６］芳基、Ｃ↓［５－６］杂芳基或Ｃ↓［３－６］杂脂环基或不存在Ｌ基团，且Ｌ中的氢可被Ｇ↑［２］取代；　　Ｊ为Ｏ、ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６］芳基、Ｃ↓［５－６］杂芳基或Ｃ↓［３－６］杂脂环基或不存在Ｊ基团，且Ｊ中的氢可被Ｇ↑［３］取代；　　Ｘ为－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６］芳基、Ｃ↓［５－６］杂芳基或Ｃ↓［３－６］杂脂环基或不存在Ｘ基团，且Ｘ中的氢可被Ｇ↑［４］取代；　　Ｙ为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６］芳基、Ｃ↓［５－６］杂芳基或Ｃ↓［３－６］杂脂环基或不存在Ｙ基团，且Ｙ中的氢可被Ｇ↑［５］取代；　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立选自－ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６］芳基、Ｃ↓［５－６］杂芳基、Ｃ↓［３－６］杂脂环基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－６］环烷氧基、Ｃ↓［６］芳氧基、Ｃ↓［５－６］杂芳氧基或Ｃ↓［３－６］杂脂环氧基，且Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的氢可被Ｇ↑［６］取代，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］还可与相连的磷原子一起形成Ｃ↓［３－６］杂脂环，所述Ｃ↓［３－６］杂脂环可另外包含Ｏ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］杂原子；　　其中：　　Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２］、Ｇ↑［３］、Ｇ↑［４］、Ｇ↑［５］及Ｇ↑［６］独立地选自Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［６］芳基、Ｃ↓［５－６］杂芳基、Ｃ↓［３－６］杂脂环基、Ｒ↑［３］Ｏ－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］Ｎ－、Ｒ↑［３］Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＳ（＝Ｏ）↓［ｍ］－、Ｒ↑［５］Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＣ（＝Ｏ）－、Ｒ↑［３］ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｒ↑［５］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［３］－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［６］－、Ｒ↑［３］ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［６］－、Ｒ↑［３］Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［６］－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＳ（＝Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［６］－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＣ（＝ＮＲ↑［７］）ＮＲ↑［６］－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＣ（＝ＣＨＮＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＣ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ↑［６］－、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＣ（＝ＮＲ↑［７］）－、Ｒ↑［３］Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ↑［７］）ＮＲ↑［６］－或Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ↑［７］）－；　　Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］及Ｒ↑［７］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６］芳基、Ｃ↓［５－６］杂芳基或Ｃ↓［３－６］杂脂环基，当Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个Ｃ↓［３－６］杂脂环，这个Ｃ↓［３－６］杂脂环可另外包含Ｏ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］杂原子，且Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］及Ｒ↑［７］中的氢可被卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基取代；　　ｍ＝０－２。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：云子威，王洪涛，
申请(专利权)人：广州盈升生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：81