维甲酸复合脂质体及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及药学领域，主要涉及含维甲酸和甘草黄酮的复合脂质体，以及该复合脂质体的制备方法与应用。具体方法是在表面活性剂的作用下，将维甲酸和甘草黄酮同时包合于卵磷脂中，形成复合脂质体。用这一方法制备的维甲酸复合脂质体可以减少维甲酸使用过程中的副作用，可用于制备预防和治疗色素沉着性皮肤病及光老化等上皮细胞异常性皮肤病的药品或化妆品。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药学领域，主要涉及含维甲酸和甘草黄酮的复合脂质体，以及该复合脂质体的制备方法与应用。本专利技术提供的复合脂质体可以减少维甲酸使用过程中的副作用，可用于制备预防和治疗色素沉着性皮肤病及光老化等上皮细胞异常性皮肤病的药品或化妆品。
技术介绍
色素沉着性皮肤病是由于体内色素受到损害，过度沉着于皮肤引起的，主要包括黄褐斑、雀斑、日晒斑、老年斑、以及炎症后色素沉着等皮肤疾病。其中以黄褐斑最为常见，主要特征是色素对称性过度沉着，易发于阳光照射部位。这类疾病无有效治疗药物，主要采用外用药物治疗，如氢醌、酚化合物、维生素C和E、维甲酸、壬二癸酸等。这些药物虽有一定效果，但有一定的毒副作用，如皮肤萎缩，永久性脱色等。皮肤光老化现象主要是由于长期紫外线照射所引起的表皮与真皮特征性改变。主要表现为表皮及真皮变薄、皮肤纹理粗糙、形成皱纹、色素改变、毛细胞血管扩张以及某些日光性角化等。许多外用制剂已外用于或研究于改善皮肤的光老化，其中以维甲酸的研究最为广泛。外用维甲酸可明显改善皮肤光老化的临床表现，消除或减少皱纹形成，减少色素沉着，降低皮肤表面粗糙度等。维甲酸又名全反式维甲酸、维生素A酸，是维生素A在体内代谢的中间产物。维甲酸具有促进上皮细胞分化、抑制皮脂分泌、抑制痤疮丙酸菌等功效，其外用制剂被广泛应用于银屑病、痤疮、色素沉着、皮肤老化等上皮细胞异常疾病的治疗。但在使用过程中通常会出现不同程度的发红、刺痛、水肿等炎症样过敏症状。由于治疗效果、副反应发生程度都与使用浓度呈正比关系，因此副反应从很大程度上限制了维甲酸的临床使用。目前降低维甲酸副反应的研究中比较有效的方法是进行包合，或者配合皮质激素抗过敏疗法。其中包合主要有β-环状糊精包合和卵磷脂包合即脂质体两种。在β-环状糊精包合中，维甲酸从β-环状糊精的分子空洞中缓慢释放进来，这一缓释过程能够减小维甲酸的副作用。用卵磷脂包合的维甲酸脂质体中，构成脂质体膜的磷脂与构成人体上皮细胞膜主要成份结构类似，被卵磷脂包合的维甲酸可通过吞噬效应直接被转运到细胞内，促进维甲酸的透皮吸收，使维甲酸浓集于上皮组织细胞，形成靶向蓄集从而提高了药品生物利用度，如中国专利申请CN02104247.0公开了一种维甲酸柔性脂质体及其制剂，该脂质体包含卵磷脂、胆盐、维甲酸及其溶剂，其制剂主要由维甲酸柔性脂质体、抗氧剂及溶剂组成。与未包合维甲酸制剂相比，达到相同疗效时所使用维甲酸浓度较低，因副反应发生程度与使用浓度呈正比关系，故产生副作用也较低。配合皮质激素治疗是目前较有效的方法，外用中等强度皮质激素如倍他米松就能迅速消除维甲酸使用过程中的炎症。但上皮细胞异常疾病治疗周期通常较长，长期使用激素会出现依赖性、可致皮肤萎缩等严重问题。总体来讲，维甲酸无论是采用包合技术，还是配合皮质激素疗法来降低副反应都有其局限性。甘草黄酮是从甘草的根、茎中提取出来的一类化合物，包括甘草甙、甘草甙元、异甘草甙元等。这类化合物水解后可得到甘草酸及其钾盐、钠盐、钙盐、铵盐，甘草酸及其盐可进一步水解得到甘草次酸及其盐。甘草酸、甘草次酸及其盐也可从甘草的根茎中直接提取得到。在实际应用中，甘草酸及其盐，甘草次酸及其盐是甘草黄酮类化合物的最终有效成份。这类化合物具有皮质激素样作用，但其作用机理不同，其抗炎抗过敏作用不依赖于人体垂体-肾上腺皮质系统，不产生皮肤依赖性和皮肤萎缩等副反应。但由于人体对其吸收非常差，外用所需浓度一般不低于5％且只能产生低强度的抗炎效果，仅对轻微炎症有效，临床应用价值不大。甘草黄酮被卵磷脂包合形成脂质体后，利用脂质体特殊结构可将其转运至细胞内，增大人体吸收，产生与中等强度皮质激素等效的抗炎抗过敏作用。脂质体的通常制备方法是将卵磷脂等成膜材料和脂溶性药物成分溶于氯仿或乙醚中，通过惰性气体如氮气吹扫或减压干燥方式将溶剂浓缩至干，用缓冲溶液浸泡后，再用超声波处理得到所需粒径的脂质体。这类制备方法仅适用于实验室小规模生产，一旦放大规模化生产就会出现很多问题。如浓缩时不能除尽氯仿等对人体有害溶剂；浓缩后均为粘稠固体，从容器中取出困难；超声波处理的容器体积有限；处理后的脂质体有重新凝聚趋势，影响药物释放等。同时，市场上没有用于预防和治疗色素沉着性皮肤病及皮肤光老化等上皮细胞异常性皮肤病的维甲酸复合脂质体。针对上述问题，本专利技术的专利技术人经过深入细致的大量研究，提出在脂质体中加入甘草黄酮的技术方案，该技术方案制成的维甲酸复方脂质体可以增强维甲酸的疗效并大大降低其副作用；专利技术人同时还对已有的脂质体制备技术进行了改进，找到了一种操作控制简便，易于工业化生产的脂质体制备方法。该复方脂质体制成的制剂经动物试验证实与维甲酸脂质体制剂和含维甲酸与甘草黄酮的复合制剂相比，引起的皮肤刺激性更低，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
[所要解决的技术问题]本专利技术要解决的技术问题是将维甲酸包合技术与配合皮质激素疗法融为一体，提供疗效更好、副反应更低的维甲酸复合脂质体，以及该复合脂质体的制备方法与应用。本专利技术的维甲酸复合脂质体是指维甲酸和甘草黄酮的复合脂质体，就是利用脂质体结构能增加人体对维甲酸和甘草黄酮吸收的特性，来实现既增强维甲酸疗效，同时又能减少副反应的发生，可用于预防和治疗色素沉着性皮肤病及光老化等上皮细胞异常性皮肤病。本专利技术提供一种含有维甲酸、甘草黄酮、卵磷脂、表面活性剂的复合脂质体。按重量百分比计，复合脂质体含有维甲酸0.01％～2％；甘草黄酮0.01％～2％；卵磷脂0.05％～5％；表面活性剂0.1％～1％；其余为药学上可接受的溶解液和赋形剂。本专利技术的复合脂质体中维甲酸的重量百分比含量优选为0.02％～0.1％。本专利技术的复合脂质体中含有甘草黄酮，所述甘草黄酮包括甘草酸及其药学上可接受的盐或甘草次酸及其药学上可接受的盐。本专利技术复合脂质体中卵磷脂是脂质体的成膜材料，所述的卵磷脂是指大豆卵磷脂。选用的大豆卵磷脂的磷酸胆碱含量为60％～99％，优选为75％～90％。由于复合脂质体生成过程中同时存在凝聚趋势，其凝聚速度最终决定了脂质体的粒径。本专利技术人经过大量的研究表明，在复合脂质体中加入表面活性剂可防止复合脂质体的凝聚，并可通过调节表面活性剂的用量来控制复合脂质体的粒径。加入表面活性剂剂量越大复合脂质体粒径越小，透皮作用越强，但表面活性剂量超过一定量其过度增溶作用会导致卵磷脂包合的脂溶性药物从复合脂质体中泄漏出来。本专利技术中，复合脂质体要达到透皮效果好且稳定，其粒径控制在100nm～300nm。本专利技术人经过大量的试验比较确定表面活性剂为水溶性非离子表面活性剂，如苄泽类、泊洛沙姆类和吐温类。优选吐温类。所述吐温类表面活性剂包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85。本专利技术复合脂质体的制备方法是上述表面活性剂的作用下，将维甲酸和甘草黄酮同时包合于卵磷脂中，形成所述的复合脂质体。优选的具体方案是将维甲酸、甘草黄酮、卵磷脂、表面活性剂及药物辅剂溶解于适量的乙醇中，将制得的乙醇溶液倒入磷酸缓冲盐溶液中，搅拌混合均匀即得到复合脂质体混悬溶液，加入其它药学上可以接受的赋形剂得到本专利技术的脂质体。制备该脂质体时，采用高纯度的大豆卵磷脂为脂质体的成膜材料，选用乙醇作为溶剂，从而避免了用氯仿或乙醚等对人体有害且不与水互溶的有机溶剂。卵磷脂的乙醇溶液加入水中，乙醇与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复合脂质体，其特征在于该复合脂质体含有维甲酸、甘草黄酮、卵磷脂、表面活性剂。

【技术特征摘要】
1.一种复合脂质体，其特征在于该复合脂质体含有维甲酸、甘草黄酮、卵磷脂、表面活性剂。2.根据权利要求1所述的复合脂质体，按重量百分比计，其特征在于该复合脂质体含有维甲酸0.01％～2％；甘草黄酮0.01％～2％；卵磷脂0.05％～5％；表面活性剂0.1％～1％。3.根据权利要求1或2所述的复合脂质体，按重量百分比计，维甲酸的含量为0.02％～1％。4.根据权利要求1或2所述的复合脂质体，其中所述甘草黄酮包括甘草酸及其药学上可接受的盐或甘草次酸及其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1或2所述的复合脂质体，其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂。6.根据权利要求5所述的复合脂质体，其中所述大豆卵磷脂的磷酸胆碱含量为60～99％。7.根据权利要求6所述的复合脂质体，其中所述大豆卵磷脂的磷酸胆碱含量为75～...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈瑞，张壹，李娟，金百华，
申请(专利权)人：重庆华邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]