纳米磁性药物微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术是一种磁性高分子药物微球及其制备方法。在反相微乳液中一步直接制备出具有良好磁相应性的，载药量可达１０％，释药半衰期为７ｄ，粒径在２００～８００ｎｍ的磁性阿霉素药物微球。药物含量可以由加入药物的质量，交联剂的体积来控制；其粒径大小可由混悬液的浓度，交联剂的量，乳化剂的量及油相的选择来调节。本发明专利技术具有操作方法简单，药物含量可控，微球粒径可调节，药物长期释放等特点。本发明专利技术可用于恶性肿瘤的靶向定位治疗。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药学领域，具体涉及具有磁性的纳米药物微球及其制备方法以及含有这种纳米磁性药物微球的药物组和物，同时，本专利技术还涉及这种纳米磁性药物微球在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
阿霉素(英文名称为doxorubicin或adriamycin)是阻碍癌细胞中核酸合成的一种广谱抗癌药。它具有强效的抗癌活性，但临床应用毒副作用大，对正常组织和器官产生严重损伤(Omelyanenko V，Kopeckova P，Geniry C，et al.Targetable HPMA copolymer-adriamycin conjugates.Recognition，internalization，and subcellular fate.J ControlRel，1998，53(1-3)25-37)。为了提高其药物效果，减小毒副作用，人们对其超微粒子控释、靶向体系进行探索，将它负载于脂质体，纳米微粒，聚合物结合体和聚合物胶束等一系列药物载体系统。控释体系所用的载体材料须是可生物降解或生物相容性好的聚合物，可生物降解的聚合物包括天然和合成两类。天然可生物降解的高分子材料主要包括血清蛋白、血红蛋白骨胶原、明胶、壳聚糖等；合成类的可生物降解聚合物，如脂肪族聚酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚原酸酯、聚己内酯、聚尿烷、聚氨基酸等(张蜀，谭载友，陈济民.聚乳酸类缓释、控释注射剂的研究进展。《中国药学杂志》，2002，37(11)810-812)。天然的高分子材料，具有良好的生物相容性，且明胶、壳聚糖等材料的价格又低廉，是比较理想的可降解载体材料。磁性抗癌微粒是新一代靶向给药系统，在足够强的外磁场作用下，药物微球可滞留于局部组织，缓慢释放高浓度抗癌药物，实现药物的定位释放，从而产生靶向的、高效低毒的药物效应(陶凯雄，陈道达，田源，吴在德，虎风仙，抗癌药物磁性微球靶向给药的药代动力学研究，实用癌症杂志，7(2000)，347-349)。其优点是，可以避免被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬(朱盛山，药物新制剂，北京，人民卫生出版社，1993)。将这两项技术有机的结合在一起，得到的磁性壳聚糖，明胶等药物载体。一方面可对药物起到缓释、控释作用，另一方面，可对病变部位靶向给药。使阿霉素在病变部位聚集，具有靶向性；同时载药量大且有缓释药物的特点，提高药物治疗效果，降低药物对正常组织的毒副作用。为抗肿瘤药物治疗提供新的具有靶向功能的药物。近年来，人们对各种载体及其制备进行了大量的研究。早在1978年，widder等就开始利用白蛋白制备亚微米级的药物控释粒子。作为药物载体，白蛋白是一种优良的天然高分子材料。但早期制备的白蛋白微球，粒径偏大，临床应用会引起栓塞，限制了其进一步的应用(Wedder KJ，Senyei AE，Scarpelli DG.Magnetic microspheresA model system for site specific drug delivery in vivo.ProcExp Bio Med，1978，158(1)141-146)。在药学和生物学领域，由于涉及的微粒通常都包含一些较大空间体积的生物物质，颗粒平均直径小于1000nm的微粒都可称为纳米微球。张阳德等将阿霉素，人体血清白蛋白按一定比例混合，通过在棉仔油中超声乳化，加热变性，乙醚清洗等工艺，制备出粒径为100-1000nm的阿霉素磁性白蛋白微球，并用荧光方法测定其阿霉素含量为57.5μg/g(张阳德，龚连声.磁性阿霉素白蛋白纳米粒的研制.中国现代医学杂志，2001，11(3)1-4)。该微球具有磁性稳定，靶向性强，药物包含率高，释药速率可控制的特点。谭家驹等改进传统的方法，采用反相微乳液的方法，以油酸作为油相，斯番-85为表面活性剂，通过形成水相含有白蛋白和磁粉的反相微乳液，加热固化等步骤，制备出磁性白蛋白纳米粒子的粒径在200nm左右(谭家驹，张春富，冯彦林等.靶向治疗用Fe3O4及其白蛋白包被磁性纳米粒子的制备，中国医学工程杂志，2003，11(6)30-32)。适合靶向治疗癌症的进一步研究。Tadahiko等应用逆相蒸发法(reverse-phase evaporation method)制备磁性阿霉素脂质体治疗大鼠骨肉瘤，脂质体平均直径146nm。在肿瘤内植入磁场的引导下，静脉注射磁性阿霉素脂质体后其肿瘤内阿霉素浓度比静脉注射同剂量的游离阿霉素高出4倍，而心脏、肾脏内的阿霉素浓度要比静脉注射同剂量的游离阿霉素低(Tadahiko K，Takashi S，Shoji S，et al.Targeted systemic chemotherapyusing magnetic liposomes with incorporated adriamycin for osteosarcoma inhamsters.Int.J Oncology，2001，18121)。石可瑜等以DextranT-40水溶液和FeCl3.6H2O及FeCl2.4H2O水溶液混合均匀作为前驱物，加入氨水溶液，发生水解反应，制备葡聚糖磁性纳米微粒。再将所制备的DextranMNPs进行羧甲基化处理制备羧甲基葡聚糖磁性毫微粒(CMDMNPs)，与ADR(阿霉素)药物分子通过Schiffs′反应偶联，制备ADR-CMDMNPs微粒。得到的葡聚糖磁性纳米微粒粒径小，在水中的分散性好(石可瑜，李朝兴，何炳林.磁导向阿霉素-羧甲基葡聚糖磁性毫微粒的研究.生物医学工程学杂志，2000，17(1)21-24)用共沉淀法制备葡聚糖磁性纳米微粒(DextranMNPs)。上述制备纳米磁性药物微球的方法中，白蛋白微球所用材料价格高，且所得微球分离清洗繁琐。共沉淀方法得到的磁性药物微球，性质不稳定，形状不规则，不利于实际应用。目前，已有研究者对价廉易得的壳聚糖微球的作为药物载体进行研究，也有一些对明胶作为药物载体进行了研究。由于细胞膜本身带负电荷，所以容易接近并且吸收带正电荷的物质，所以带正电荷的壳聚糖既具有良好的生物相容性，又具有良好的细胞膜穿透性，且容易被血浆中的溶解酵素降解。不少研究者对其作为药物载体进行了研究。Kevin等利用壳聚糖化学键合阿霉素，再结合用阿霉素孵育过的聚磷酸或硫酸葡聚糖酯，沉积成球。得到粒径在600-700nm，药物包裹率在4wt.％的壳聚糖药物微球，药物的活性得到很好保持(Kevin AJ，Marie PF，Ana M，Angels F，etal.Chitosan nanoparticles as delivery systems for doxorubicin.J Control Rel，2001，73255-267)。Emir等采用两步法制备磁性壳聚糖微球，先制备出粒径1～5um的磁性四氧化三铁粉末，悬浮交联的方法制备出100～250um的磁性壳聚糖微球。得到可避免外界污染的无空的磁性载体微球。，磁性试验表明磁饱和强度在8～12kG之间，适合应用于各种磁性载体技术中。(Magnetic chitosan microspherespreparation andCharacterization，Emir Baki Denkbas，Ebru Kilicay，Ceng本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米磁性药物微球，其中以含有胺基的生物可降解的高分子材料为包裹层，包裹层内还包含缓释药物和纳米磁性材料，药物微球的平均粒径大小在２０～８００ｎｍ。

【技术特征摘要】
1.一种纳米磁性药物微球，其中以含有胺基的生物可降解的高分子材料为包裹层，包裹层内还包含缓释药物和纳米磁性材料，药物微球的平均粒径大小在20～800nm。2.根据权利要求1所述的纳米磁性药物微球，其中所述的平均粒径300--700nm。3.根据权利要求2所述的纳米磁性药物微球，其中所述的平均粒径为400-600nm。4.根据权利要求1所述的纳米磁性药物微球，其中所述的缓释药物含量占整个微球重量的0---19％(w/w)。5.根据权利要求4所述的纳米磁性药物微球，其中所述的缓释药物含量占整个微球重量的0---15％(w/w)。6.根据权利要求1、4或5所述的纳米磁性药物微球，其中所述的缓释药物选自水溶性的化疗药物。7.根据权利要求6所述的纳米磁性药物微球，其中所述的水溶性的化疗药物选自阿霉素、顺铂、表阿霉素的一种或其组和。8.根据权利要求7所述的纳米磁性药物微球，其中所述的水溶性的化疗药物选自阿霉素。9.根据权利要求1-5任一所述的纳米磁性药物微球，其中所述的以含有胺基的生物可降解的高分子材料选自壳聚糖、血清蛋白、明胶的任意一种或其组和，其含量占整个微球重量的50-95％。10.根据权利要求1-5任一所述的纳米磁性药物微球，其中所述的包裹层内的纳米磁性材料为纳米碳包铁粉末、纳米纯铁粉末、纳米四氧化三铁的之一或其组合，其含量占整个微球重量的5-30％(w/w)。11.一种权利要求1-10任一所述的纳米磁性药物微球的制备方法，其包括以下步骤(1)形成微乳液将含有胺基的生物可降解的高分子材料、纳米磁性材料，缓释药物和交联剂分散在酸性或中性的水溶液中，并加入由乳化剂和有机溶剂组成的体系，混合均匀至成为反相微乳液，其中乳化剂占整个体系重量的5～40％，酸性或中性的水溶液的量占整个体系重量的1-15％，高分子材料占整个体系重量的0.02-0.2％，交联剂的用量占整个体系重量的0.03-0.3％，纳米磁性材料占整个体系重量的0.02-0...

【专利技术属性】
技术研发人员：周汉新，李富荣，韩涛，齐晖，任莉莉，
申请(专利权)人：深圳市人民医院，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]