延长释放的药物组合物制造技术

含有头孢喹肟和延长释放载体的可注射药物组合物，其特征在于：该延长释放载体含有油和二硬脂酸铝的混合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种在延长释放载体中含有头孢喹肟的可注射药物组合物、一种制备所述组合物的方法以及所述组合物用于治疗动物传染性疾病的用途。现有技术已经描述了很多在人和动物体内可注射药物组合物延长释放的不同理论，例如使用活性成分的低水溶性形式或络合物，使用脂质体、微球和脂质球(liposphere)制剂，聚合物制剂，油基制剂，凝胶制剂等。其中的一些已经被提出用于抗菌素化合物。美国专利4,029,782公开了一种在延长释放载体中的头孢唑啉的含水混悬剂，所述延长释放载体由水、卵磷脂、药学可接受的表面活性剂和粘度调节剂组成。头孢唑啉是对包括葡萄球菌和链球菌在内的革兰氏阳性球菌具有活性的第一代头孢菌素，但对于有限数量的包括E.coli，Klebsiella pneumoniae在内的需氧革兰氏阴性杆菌仅有中等活性(Jones RN等人，J Antibiot 30，576-582，1977)。国际专利申请WO 00/61149公开了一种含有7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫甲基]-3头孢烯-4-羧酸或其药学可接受的盐、胶凝剂(例如二硬脂酸铝)和载体(例如矿物油、植物油)的长效抗菌组合物，如果该组合物和卵磷脂或磷脂一起给药，可以提供延长释放效果。UK专利申请GB 2,232,082公开了一种延长释放系统，该系统基于混合有单二癸酯(monodicaprylate)的组合物中的油(Miglyol840)/增稠剂(硬脂酸铝)，以促进阿莫西林的早期快速释放。WO94/21267提供了一种在Neobee油/三硬脂酸铝中的泰洛星延长释放制剂。欧洲专利申请EP 872,232描述了一种含有硬脂酸铝、缓冲剂和乳化剂的泰洛星延长释放系统。EP 356,325公开了一种用于四环素抗菌素的延长释放系统，该系统包含甘油脂(Miglyol)和纤维素聚合物。法国专利申请FR2685203公开了一种阿莫西林在以Miglyol/纤维素为基质的赋形剂组合物中的延长释放系统。但是，所述的基于油和增稠剂的可注射延长释放组合物并没有被应用于头孢喹肟中，头孢喹肟是对重要病原体具有广谱抗菌作用的第三代或第四代的新型头孢菌素。对动物特别是家畜类例如牛和猪给予抗菌素是一项强劳动力的工作，并且产生压力和导致动物体重的降低。在另一方面，频繁地将高活性的抗菌素化合物如新型头孢菌素给予陪伴动物如狗和猫要求频繁地看兽医，这造成主人的不便并且给陪伴动物带来压力。用于兽用的头孢菌素的有利的可注射药物组合物应该是一种能单剂量注射，且能在被治疗动物的血浆中长时间内优选超过32小时内提供活性化合物的有效浓度水平。除了这种延长释放组合物的释放持续时间之外，该药物制剂的其它技术特征例如使用的方便性(可注射性和再悬浮能力)、副作用(局部耐受性)以及在动物体内(特别是家畜)的残留量都是重要的特征。尽管现有技术已经描述了药物制剂的延长释放可注射组合物，但是在兽用药市场上还没有实际应用于头孢喹肟的延长释放组合物。因此，人们希望获得一种技术上可行的、具有可接受水平的副作用和残留量的注射制剂，所述制剂使得在一段延长时间内释放出有效量的头孢喹肟抗菌素。在兽用药市场上能购得可注射头孢喹肟的混悬液(IntervetInternational b.v.，Boxmeer，以商品名Cobactan销售，荷兰)，其含有25mg/ml头孢喹肟硫酸盐。该产品以1mg剂量/kg体重的头孢喹肟硫酸盐进行肌肉或皮下注射，导致有效血浆浓度超过8-12小时。因此推荐每天注射、连续3-5天的治疗方法。因此，人们希望有一种技术上可行的、具有可接受水平的副作用和残留量的可注射制剂，所述制剂使得在一段延长时间内释放出有效量的头孢喹肟抗菌素。这将使得在不希望多次给药的情况下使用这样的新型化合物。为了开发出这样一种含有该新型头孢菌素化合物的可注射延长释放组合物，本专利技术人做了几种努力，所做努力是基于从现有技术获得的信息，但是这些提出的制剂无一能够满足如上所述的适宜延长释放组合物的需要。这些努力包括使用基于头孢喹肟的制剂以及1)仅有油性赋形剂(油酸乙酯实施例6、7、8、9/Miglyol大多数制剂的有效血浆水平持续时间不能显示出合适的延长释放特性。例如实施例6中的以纤维素为基质的制剂和实施例7中的微球制剂的技术特征不适合于药物产品。在上述2个例子中，制剂的再悬浮性是不可能的。实施例10中的SABER制剂之一提供了头孢喹肟的延长释放特性。之所以不考虑该制剂更多的是因为在动物体内在给药6个月后的观察期仍然可以检测到载体残留量。因此该药物制剂不能被接受，特别是假如这种制剂被用于产肉的动物(家畜)中。因此，需要一种克服了现有技术的一种或多种限止的可注射头孢喹肟延长释放药物组合物。该组合物提供具有可接受的技术特征的头孢喹肟的延长释放制剂，并且在不期望多次使用该化合物的情况下可以使用头孢喹肟抗菌素。本专利技术提供了一种具有有利特性的可注射头孢喹肟组合物。本专利技术提供了一种含有头孢喹肟和延长释放载体的可注射药物组合物，其特征在于该延长释放载体含有油和二硬脂酸铝的混合物。延长释放载体是一种以导致延长效果的方式释放头孢喹肟的组合物，特别地，与单独的可药用油相比，头孢喹肟的有效血浆浓度的持续时间得到了延长。本专利技术组合物包括作为增稠剂的二硬脂酸铝或二硬脂酸铝和本领域已知的用于非肠道药用的其它增稠剂的混合物。二硬脂酸铝是铝与从脂肪中获得的固体有机酸混合物的一种化合物，它主要由各种比例的硬脂酸铝和棕榈酸铝组成。通常硬脂酸铝含有从C14至C26脂肪酸的脂肪中获得的有机固体酸。单硬脂酸铝(USP-NF19)是铝与从脂肪中获得的固体有机酸混合物的一种化合物，它主要由各种比例的单硬脂酸铝和单棕榈酸铝组成。以干燥基质计算，它含有相当于不少于14.5％和不超过16.5％的Al2O3(相当于含有7.7重量％到8.7重量％的铝)。本专利技术使用的硬脂酸铝的类型在下文中称作二硬脂酸铝，其含有相当于不少于7.5重量％的铝。可通过原子吸收光谱(AAS)测量铝含量。优选含有相当于3.0-7.0重量％铝的二硬脂酸铝，更优选铝含量为4.0-6.0％，特别优选为4.5-5.0重量％(AAS测量)。特别有用的是CAS 97404-28-9描述的化合物，例如StockbridgeLtd.的“硬脂酸铝M 132 H6”。注射药物制剂中的增稠剂通常对维持组合物具有良好的悬浮性并且增加组合物的粘度有用，对可注射性没有不良作用。可注射性意味着悬浮液能够很容易地通过16至18号标准的针头从安瓿/玻璃瓶中取出进入注射器，接着再通过16至18号标准的针头从所述注射器中进行肌内(im)和皮下(sc)注射。在优选实施方案中，提供了一种本专利技术的组合物，其特征在于它含有含量为1.0-4.0重量％的二硬脂酸铝，优选为2.5-3.5重量％，更优选3.0重量％。本专利申请中“重量”表示占组合物总重量的重量百分比。延长释放载体进一步包括药学可接受的油。通常，药物组合物中所用的油是天然的，例如植物的、半合成的或合成的单-、双-、或三甘油酯。植物油例如芝麻油、橄榄油、棉籽油、蓖麻油、花生油、椰子油。在优选实施方案中，提供了一种本专利技术的药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.含有头孢喹肟和延长释放载体的可注射药物组合物，其特征在于该延长释放载体含有油和二硬脂酸铝的混合物。2.根据权利要求1的组合物，其特征在于其含有用量为1.0-4.0重量％的二硬脂酸铝。3.根据权利要求2的组合物，其特征在于其含有用量为2.5-3.5重量％的二硬脂酸铝。4.根据权利要求1-3的组合物，其特征在于所述的油是中等链甘油三酯或中等链甘油三酯的混合物。5.根据权利要求4的组合物，其特征在于所述的油是Miglyol，优选Miglyol812级。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·施密德，A·伯特纳，C·施密特，M·阿伦，C·巴尔博，
申请(专利权)人：英特威国际有限公司，
类型：发明
国别省市：