一种细辛脑脂微球制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种细辛脑脂微球制剂，它是以α－细辛脑（Ａｓａｒｏｎｅ，化学名２，４，５－三甲氧基－１－丙烯基苯）为活性成分，加上药学上常用的注射或口服用油、乳化剂、注射用水／制药用水制备而成的脂微球制剂。本发明专利技术制备的脂微球制剂，稳定性好，经热压灭菌后理化性质无明显改变，安全性试验结果表明，本发明专利技术制备的脂微球制剂无菌、热原检查合格，且无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合临床用药安全性的要求。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种细辛脑脂微球制剂及其制备方法，属药物领域。
技术介绍
α-细辛脑又名α-细辛醚和细辛脑(Asarone)，化学名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分之一。60年代以来国内外对其进行了广泛的研究，证明α-细辛脑单体有很强的药理活性。1982年广西柳州制药厂首次在国内人工合成成功，随后有片剂、胶囊剂和注射液被批准投放市场。临床证明，该药用于治疗慢性气管炎、支气管哮喘和癜痫大发作均有较好疗效[1-2]。细辛脑为脂溶性极强的化合物，难溶于水，其口服制剂有片剂等，但由于其水溶性差，因此生物利用度很低[3]。药学工作者针对临床上感染急症的需求，将本品中加入表面活性剂，增大其水中溶解度，制备成细辛脑注射液，临床上用于成人和儿童细菌性肺炎、肺内感染、急慢性支气管炎、支气管哮喘、阻塞性肺气肿、肺心病、支气管扩张及支气管肺癌以及感冒引起的咳嗽、咯痰、喘息等病症，在使用过程中少数人可产生轻微副反应，如口干、头晕、恶心、胃不适、心慌及便秘等，罕见休克[4]。医药学家试图利用一种特定的载体，将药物直接运送到体内的病变部位，也就是具有药物导弹性的“靶向治疗”，并为此作出了不懈的努力。20世纪七十年代，美国的临床药物学家首先在实验室实现了这一设想，八十年代世界制药业由此出现了药物转运系统(DDS)这一理念。在这一理念下，将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相制成脂微球制剂，其中粒子平均粒径在200纳米左右形成一种微粒体分散系，称为脂微球。脂微球是新型靶向药物，可选择性在病变部位聚积，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍至数百倍，治疗效果明显提高；同时药物在正常组织分布量极少，药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的效果。此外，脂微球靶向制剂具有药物包封率高，安全性及稳定性好，给药方便等特点。例如日本的水岛裕教授专利技术的前列地尔脂微球注射液(商品名凯时)，该新型载体制剂具有以下特性(1)靶向性脂微球以其特有的特性易于聚集于病变部位。(2)持续性在脂微球的屏障保护作用下，药物的肺部灭活明显降低。(3)高效性仅需传统剂型十分之一的给药量，疗效更佳。(4)低副作用在脂微球的屏障保护下，明显减少了血管的刺激和炎性反应。(5)使用简便直接静脉注射，可在门诊治疗。当人体受细菌、病毒等微生物感染后会引发各种炎症，在炎症反应过程中，组织中的巨噬细胞会聚集到炎症部位。此时，经静脉(或口服)给药的包载药物的脂微球在血液循环过程会被炎症部位的巨噬细胞当作外源性异物而吞噬，进而使药物于炎症部位浓集并释放，发挥其治疗作用。但是，脂微球靶向制剂使用决定于原料的理化特性及原料的临床适应症，并非任何原料均适用制备成脂微球靶向制剂。目前，国内外尚未见任何关于细辛脑脂微球制剂的文献及专利报道。
技术实现思路
本专利技术的技术方案提供了一种细辛脑脂微球制剂，本专利技术还提供了该脂微球制剂的制备方法。本专利技术提供了一种细辛脑脂微球制剂，它是由细辛脑为活性成分，加上药学上常用的注射/口服用油、乳化剂、注射用水/制剂用水制备而成的脂微球制剂，其中脂微球的粒径分布范围在0.05微米～1微米，平均粒径为0.1微米～0.4微米。其中，所述的脂微球制剂为静脉给药脂微球制剂、口服脂微球制剂。其中，本专利技术细辛脑脂微球制剂每100mL脂微球制剂含细辛脑50毫克～1000毫克、注射或口服用油为1毫升～50毫升、乳化剂0.1克～5克(当需要调节渗透压时，加入注射用甘油)，其余为注射用水或制药用水。进一步地，所述的口服脂微球制剂中口服用油为口服用大豆油；其含量为每100mL脂微球制剂中含细辛脑600毫克、口服用大豆油为10毫升、乳化剂为1.0克，其余为制药用水。其中，乳化剂为豆磷脂、普罗尼克(F-68)、阿拉伯胶、明胶及药学上可接受的乳化剂中的一种或其混合。更进一步地，所述的静脉注射用脂微球制剂每100mL中含细辛脑240毫克、注射用大豆油为10毫升、乳化剂1克(当需要调节渗透压时，加入注射用甘油2.5克)，其余为注射用水。其中，乳化剂为注射用豆磷脂、普罗尼克(F-68)中的一种或其混合。本专利技术还提供了本专利技术细辛脑脂微球制剂的制备方法，其中，静脉给药脂微球制剂的制备方法，包括如下步骤a、称取处方量的各原料、辅料；b、取处方量的原料药细辛脑溶于预热的油中，再将处方量的豆磷脂或普罗尼克和甘油溶于预热的水中；c、将上述水相或油相转入组织捣碎机内，于高速搅拌条件下滴加油相入水相或滴加水相入油相，至油相均匀分散于水相中或水相均匀分散于油相中，得初乳；d、取上述初乳转移至高压乳匀机内，匀化至平均粒径达0.5微米以下，微孔滤膜过滤，所得脂微球制剂灌封于输液瓶或安瓿中，充氮气，热压灭菌，即得。具体地，所述静脉给药脂微球制剂的制备方法，包括如下步骤a、称取各原料细辛脑50毫克～1000毫克、注射用油为1毫升～50毫升(当需要调节渗透压时，加入注射用甘油1克～5克)、乳化剂0.1克～5克、其余为注射用水；b、取细辛脑溶于预热至80℃的注射用油中，再称取豆磷脂和甘油溶于预热至80℃的适量注射用水中；c、将上述水相转入组织捣碎机内，于10000转/分钟的搅拌条件下缓缓滴加油相入水相，以每分钟10000转搅拌3分钟，反复3次，直至溶有细辛脑的油相均匀分散；d、取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量，转移至高压乳匀机内，匀化3次，取样测定粒径，至平均粒径达0.5微米以下，通过3微米微孔滤膜过滤，取上述脂微球制剂灌封于输液瓶或安瓿中，充氮气，105℃下灭菌45分钟。所述的静脉给药脂微球制剂的另一种制备方法包括如下步骤a、称取各原料细辛脑50毫克～1000毫克、注射用油为1毫升～50毫升(当需要调节渗透压时，加入注射用甘油1克～5克)、乳化剂0.1克～5克、其余为注射用水；b、将处方量的细辛脑加入预热至80℃的处方量的注射用油中，搅拌至使其溶解并分散均匀；C、将处方量的豆磷脂，注射用甘油与预热至80℃的适量注射用水用高速组织捣碎机进行分散混合，以每分钟10000转搅拌3分钟，反复3次，直至豆磷脂均匀分散；d、于上述溶有细辛脑的油相中，搅拌下缓慢加入含有豆磷脂、注射用甘油的水相分散液，用高速组织捣碎机进行分散混合，得到初乳，取上述初乳加入预热至80℃的注射用水使达全量，再转入高压乳匀机内，匀化3次，取样测定粒径，至平均粒径在0.5微米以下，通过3微米微孔滤膜过滤；e、取上述脂微球制剂灌封于输液瓶或安瓿中，充氮气，105℃灭菌45分钟。上述工艺制备的脂微球制剂，系根据相似相溶及乳化原理，将脂溶性的细辛脑溶解分散于油中，再与水及乳化剂制备成脂微球制剂，可显著增加细辛脑的溶解度，提高其稳定性，从而直接将细辛脑制备成可供临床使用的静脉注射(或口服)脂微球制剂。由于细辛脑具有广泛的抑菌、抗炎作用，考虑到细辛脑难溶于水的特点，将其溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相制成脂微球制剂，不仅克服了细辛脑水溶性衍生物化学性质不稳定，易氧化降解，常有过敏反应和毒副作用发生的不足；同时可减少给药量，使细辛脑选择性于病变部位聚积，降低药物在正常组织分布量，达到高效低毒的效果。本专利技术制备的脂微球制剂，粒径在50～1000nm之间，属亚纳米乳范畴。外观不透明，呈乳状，可加入普罗尼本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种细辛脑脂微球制剂，其特征在于：它是以α－细辛脑为活性成分，加上药学上常用的注射或口服用油、乳化剂、注射用水／制药用水制备而成的脂微球制剂，其中脂微球的粒径分布范围在０．０５微米～１微米，平均粒径为０．１微米～０．４微米。

【技术特征摘要】
1.一种细辛脑脂微球制剂，其特征在于它是以α-细辛脑为活性成分，加上药学上常用的注射或口服用油、乳化剂、注射用水/制药用水制备而成的脂微球制剂，其中脂微球的粒径分布范围在0.05微米～1微米，平均粒径为0.1微米～0.4微米。2.根据权利要求1所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于每100mL脂微球制剂含α-细辛脑50毫克～1000毫克、注射或口服用油为1毫升～50毫升、乳化剂0.1克～5克，其余为注射用水或制药用水。3.根据权利要求2所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于所述的脂微球制剂为静脉注射用脂微球制剂、口服脂微球制剂。4.据权利要求3所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于所述的口服脂微球制剂中所用油为口服用大豆油；其含量为每100mL脂微球制剂中含细辛脑600毫克、口服用大豆油为10毫升、乳化剂为1克，其余为制药用水。5.据权利要求4所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于乳化剂为豆磷脂、普罗尼克F-68、阿拉伯胶、明胶及药学上可接受的乳化剂中的一种或其混合。6.根据权利要求3所述的细辛脑脂微球制剂，其特征在于所述的静脉注射用脂微球制剂每100mL...

【专利技术属性】
技术研发人员：金辉，毛声俊，吴宇，梁臻，
申请(专利权)人：四川思达康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]