可分散的药物组合物制造技术

一种含有赋形剂的药物组合物，所述的赋形剂包含（ａ）既可分散于水中又不溶于乙醇的两亲性油、（ｂ）微晶蜡、和（ｃ）可药用非水载体；所述赋形剂含有抗菌有效量的稳定分散在其中的抗菌物质。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种含有抗菌剂的稳定的药物组合物，特别是一种可容易分散于体液中的组合物。本专利技术还涉及一种制备所述组合物的方法以及一种治疗和/或预防由于含液体器官例如产奶动物的乳房或者耳朵的细菌感染而引起的疾病的方法，所述的方法包括向所述的含液体(fluid)器官施用所述组合物。
技术介绍
乳腺炎是产奶动物例如奶牛的一种乳腺炎症，它通常由细菌感染引起。细菌进入动物乳头导管可以引起急性、临床或者亚临床乳腺炎。据文献记载，有超过135个有机体被认为是引起牛乳腺炎的病原体。三类主要的病原体是革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性杆菌。卫生、环境方面的各种因素以及因高产奶率而引起的代谢失调结合起来为乳腺炎的发生创造有利条件。乳腺炎所伴随的体细胞数目增加与感染正相关而与产奶量负相关。通常必须让被感染的奶牛远离牧群不再产奶。乳腺炎通常影响一头奶牛的整个生命期间，除非这种疾病得到适当治疗，一个极端的情形就是动物感染相当严重以至于死去。在一般牧群中，感染率平均为奶牛的10％-30％，每头奶牛的损失为185-250美元/头/年。对于乳品加工业而言，牛乳腺炎是经济成本消耗最高的疾病，仅在美国每年损失估计就达二十亿美元。这些损失中的大部分归因于产奶量的降低。乳房内施用含抗生素组合物以预防和治疗产奶动物的乳腺炎是众所周知的。适合于这种给药方式的几种组合物被配制在含水基质(水性)赋形剂(vehicle)中。例如，英国专利申请号2,273,655公开了在水悬浮液中含有不溶性抗生素的供乳房内施用的组合物，它用于治疗乳腺炎。国际专利公开号WO 95/31180公开了一种在含水基质中含有抗生素苄星邻氯青霉素(cloxacillin benzathine)的组合物、以及另外一种奶头密封组合物，它们被置于注射器中供乳房内使用。欧洲专利申请号0 797 988公开了一种为含有抗菌剂的含水凝胶形式的兽用组合物，它用于乳房内给药以预防和治疗乳腺炎。然而，很多抗生素的化学稳定性被严格地限制在含水基质组合物中。因此，另外还开发了许多油基(油性)制剂以治疗和/或预防乳腺炎。英国专利申请号1,456,349公开了一种将抗乳腺炎药物分散于凝胶状赋形剂中的组合物，所述赋形剂含有矿物油或非干性、半干性或干性植物油或者它们的混合物(但不是干性和半干性植物油的混合物)，以及0.5重量％至5重量％的由具有12-20个碳原子的饱和或不饱和一元酸与甘油、丙二醇、具有1-12个碳原子的单或二羟基醇、或者分子量为200-6000的聚乙二醇衍生而来的脂肪酸酯。据信这种组合物可获得短的出奶时间。欧洲专利申请号0 058 015公开了一种在可接受载体中含有异噁唑基青霉素和利福平的乳房内给药制剂。据信所述制剂可基本上消除细胞内的葡萄球菌。Daley等人的美国专利号5,342,612描述了一种同时含有增效或安全用量的含水表面活性剂和肿瘤坏死因子的组合物，其中所述的表面活性剂是甾醇、正十二烷基葡糖苷、癸酰基正甲基葡酰胺、十二烷基B-D-麦芽糖苷或辛酰基正甲基葡酰胺。据信这种组合物可以有效地治疗乳腺炎，使弃奶降至最少。Dowrick的美国专利号4,073,920公开了一种含有半固体合成青霉素在油赋形剂中的悬浮液的供乳房内给药组合物，所述油赋形剂含有具有8-10个碳原子的脂肪酸的甘油三酯或丙二醇二酯。据信这种组合物可以获得短的出奶时间以及良好的稳定性和贮存期限。Szentmiklosi等人的美国专利号5,064,815涉及含有普利霉素的胶状碱性凝胶，它含有5-30％的普利霉素和95-70％的N-甲基-2-吡咯烷酮。国际专利公开号WO 88/01504公开了一种供乳房内给药的输液，它含有包含药用载体和抗乳房感染活性物质的第一剂量单元以及任选的活性物质的第二剂量单元，其中的颗粒被包囊在可降解的膜中。国际专利公开号WO 87/03876公开了一种用于治疗乳腺疾病和角膜结膜炎的兽用组合物，它含有苄星头孢噻吩和兽医学上可接受的载体。英国专利申请号2,273,443公开了一种用于治疗乳腺炎的组合物，它含有抗菌剂和含聚乙烯凝胶的封口。英国专利申请号2,273,441公开了一种用于治疗乳腺炎的组合物，它含有抗菌剂和包含含有重金属盐的凝胶基质的封口。英国专利申请号1,089,523公开了一种含有在疏水性粘性或凝胶基质中的抗生素的组合物，所述的组合物另外含有至少10重量％的固体，其为平均粒度小于150微米的细分物理无毒性非糊化水溶性化合物。Reuter & Tsuk的美国专利号4,011,312公开了一种用于治疗乳腺炎的延时释放剂型，它由分散于乙醇酸和乳酸的低分子量聚酯基质中的抗菌剂组成，其形状为供插入奶头导管中的圆柱型栓剂。英国专利号1,589,917公开了一种含有克拉维酸甲醚(clavulanic acid methyl ether)的结晶钠盐和可药用载体的组合物。据信在给药后可以获得高的药物组织浓度。欧洲专利申请号0 271 306公开了一种治疗乳腺疾病的方法，它包括施用悬浮在疏水性油赋形剂中的为颗粒形式的抗菌剂，其中至少65％的颗粒具有0-5微米的大小，所述的疏水性油赋形剂含有油和胶凝剂。据信可以实现药物的延时释放。Rhodes的美国专利号4,172,138公开了一种在缓释基质中具有有限溶解性的青霉素盐的输液，其任选含有新霉素。Parizeau的美国专利号3,636,194公开了一种通过乳房内输注的方式治疗乳腺炎的组合物，它含有抗生素、植物油、用于促进油在奶中的分散度的天然卵磷脂材料在醇中的可溶性部分，所述的磷脂选自磷脂酰胆碱和磷脂酰胆胺及其混合物，其在所述油中的含量为至少0.25％。据信这种组合物可迅速分散入奶中同时还可以获得短的出奶时间。英国专利申请1,181,527公开了一种治疗乳腺炎的组合物，它含有活性物质和可药用油性基质，所述组合物含有基本上完全由用于促进所述的组合物在奶中的分散度的醇溶性材料组成的磷脂材料。欧洲专利申请号0 222 712公开了一种含有分散于油中的一种或多种抗菌剂的组合物，所述油由棕榈酸和硬脂酸的甘油三酯与聚氧乙烯化的鲸蜡醇和十八烷醇的混合物组成，所述的组合物保持在矿物油、植物油、合成油或混和提取物的物性赋形剂中。据信这种组合物可以加速抗菌剂在乳房中的释放，提高其生物效能以及降低出奶时间。Gattefossé公司的Labrafil产品手册(公告OL第0050/5版)含有来自Valette的论文(1957)的内容，所述的论文讨论了LabrafilM-1944CS在耳道中的特性。所述的同一篇论文描述了涉及将混合有结晶紫的LabrafiP M-1944CS注射入奶牛乳头中的试验。其表明，Labrafil润湿了乳房实质部分的整个表面并达到乳后神经节。治疗乳腺炎的非含水气雾剂公开在下面单独引用的专利中。美国专利号3,135,658。美国专利号3,144,386。美国专利号3,347,743。加拿大专利号670,254。英国专利号980,282。另外，在许多并非专门用于乳房内治疗和/或预防乳腺炎的药物组合物的制备中使用了可分散于水中的两亲性油。欧洲专利申请号0 982 035公开了一种无醇的透明溶液，它含有在亲水性载体赋形剂中的环孢菌素，所述的亲水性载体赋形剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种含有赋形剂的药物组合物，所述的赋形剂包含(a)既可分散于水中又不溶于乙醇的两亲性油、(b)微晶蜡、和(c)可药用非水载体；所述赋形剂含有抗菌有效量的稳定分散在其中的抗菌物质。2.权利要求1的组合物，其中所述的抗菌物质是选自依哌唑胺、利奈唑胺、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧基-1-哌嗪基)苯基-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺和(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺盐酸盐的噁唑烷酮。3.权利要求1的组合物，其中所述的抗菌物质是选自头孢噻呋及其盐、头孢氨苄、头孢拉定、头孢喹肟、头孢乙腈、头孢洛宁、头孢呋辛、cefazidime、头孢哌酮、头孢甲羧酸钠、头孢烯七水合物、头孢菌素二或三水合物、头孢羟氨苄一水合物、头孢唑林钠一水合物、头孢克肟、ceftaxime、头孢唑肟、头孢曲松、o-甲酰基头孢孟多、3-乙酰氧基甲基-7-(亚氨基乙酰氨基)-头孢菌酸衍生物的盐、7-(D-α-氨基-α-(对羟基苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-1-羧酸的一水合物、顺式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基)氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的盐酸盐、结晶头孢烯酸式加成盐、(新戊酰氧基)甲基-7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)3-头孢烯-4-羧酸酯、头孢氨苄、头孢氨苄一水合物、7-(D-2-萘基甘氨酰基氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸四水合物、它们的互变异构体、立体异构体、对映异构体、盐类、水合物和前药、以及它们的组合的头孢菌素。4.权利要求1的组合物，其中所述的抗菌物质选自头孢噻呋及其可药用盐、以及它们的...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·J·布里顿，N·A·沃尔德伦，J·W·波恩斯，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：