控释组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种控释组合物，该组合物包含高含量的生理活性物质，可抑制活性物质的初始过度释放，实现长期的稳定释放速率。控释组合物包含（１）生理活性物质或其盐，约占组合物总重的１４％（ｗ／ｗ）～约２４％（ｗ／ｗ），（２）羟基萘甲酸，选自３－羟基－２－萘甲酸及１－羟基－２－萘甲酸或其盐，及（３）乳酸聚合物或其盐，其具有１５０００～５００００的重均分子量，其中分子量为５０００或更小的聚合物的含量为约５％重量或更小，其中该羟基萘甲酸或其盐与所述生理活性物质或其盐的摩尔比为３∶４～４∶３。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种生理活性物质的控释组合物及其制备方法，及其作为药物的用途等。
技术介绍
具有控释特性的生物可降解聚合物可用作诸如微囊等的基质(base)材料，用以包含生理活性物质。已知可用的生物可降解聚合物包括聚乳酸、乳酸及甘醇酸共聚物等(JP-A No.11-269094等)。目前使用的生物可降解聚合物以传统合成方法制备、原形使用的聚合物，然而，发现这些聚合物自身由于末端羧基含量低无法用作控释的基质材料。因而，在用作控释制剂的基质材料之前，研究了将上述较高分子量的生物可降解聚合物水解以将其重均分子量控制在合适水平。然而，以水解或水洗得到的聚合物易致生理活性物质的初始崩解，即使其重均分子量及末端羧基含量合适，也不适于用作基质控释材料。因而有必要改进目前这种状况。JP-A No.7-97334公开了一种控释制剂，及其制备方法，该制剂由具有生理活性的肽或其盐及包含末端游离羧基的生物可降解聚合物组成。GB2209937、GB2234169、GB2234896、GB2257909及EP626170A2公开了一种组合物及其制备方法，该组合物包含一种用作基质材料的生物可降解聚合物，包含一种水溶性盐，例如分别制备的肽及蛋白的pamoates。WO95/15767公开了一种西曲瑞克(LH-RH拮抗剂)的embonate(pamoate)及其制备方法，并同时描述，即使该pamoate包封在生物可降解聚合物中，该肽的释放性质与单用pamoate相同。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种新颖组合物，该组合物包含大量的生理活性物质，并通过抑制可药用物质的初始过度释放实现长期的稳定释放速度，及其制备方法。专利技术概述为解决上述难题，本专利技术的专利技术人通过深入研究，最终成功地制备一种乳酸聚合物或其盐，通过降低生物可降解聚合物中较低分子量的乳酸聚合物的含量，特别是重均分子量为5000或更小的聚合物的含量，不易导致物质的初始过度释放，并且发现，包含该乳酸聚合物或其盐的控释制剂可以意想不到的含量包括生理活性物质，并且通过抑制活性物质的初始过度释放，实现长期的稳定释放速度。本专利技术的专利技术人进一步发现，组合物若包含大量生理活性物质，通过将生理活性物质与羟基萘甲酸共存形成组合物，然后将两者以乳酸聚合物或其盐包被，则，生理活性物质的释放速率与其在不含乳酸聚合物或其盐情况下自仅由其与羟基萘甲酸的组合物中释放的速率不同，其释放速度由生物可降解聚合物的性质以及羟基萘甲酸的加入量控制，即使以高含量存在时，初始释放速率也可被有效抑制，并实现长期的缓释。基于该认识，本专利技术的专利技术人进一步研究并最终完成了本专利技术。即，本专利技术提供了(1).一种控释组合物，包括(1)一种生理活性物质或其盐，约占组合物总重的14％(w/w)～约24％(w/w)，(2)选自3-羟基-2-萘甲酸及1-羟基-2-萘甲酸或其盐的羟基萘甲酸，及(3)一种乳酸聚合物或其盐，具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，其中该羟基萘甲酸或其盐与生理活性物质或其盐的摩尔比为3∶4～4∶3，(2).根据(1)中所述的控释组合物，其中乳酸聚合物的重均分子量为15000～30000，(3).根据(1)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为LH-RH衍生物，4).根据(3)中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物为下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中，Y表示Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，且Z表示NH-C2H5或Gly-NH2]，或其盐，(5).根据(1)中所述的控释组合物，其中生理活性物质或其盐为下式所示的LH-RH衍生物 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸盐，且羟基萘甲酸为3-羟基-2-萘甲酸或1-羟基-2-萘甲酸，(6).一种包括(1)中所述的控释组合物的药物，(7).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经或乳腺癌的药物或一种避孕药物，包括(3)中所述的控释组合物，(8).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，包括(3)中所述的缓释组合物，(9).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、乳腺癌的方法或避孕的方法，包括对哺乳动物施用有效量的(3)中所述的控释组合物，(10).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法，包括对哺乳动物施用有效量的(3)中所述的缓释组合物，(11).一种控释组合物，包括生理活性物质或其盐，及具有15000～50000的重均分子量的乳酸聚合物或其盐，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，(12).一种控释组合物，包括生理活性物质或其盐，及羟基萘甲酸或其盐，其具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，(13).根据(11)中所述的控释组合物，包括(1)一种生理活性物质或其盐，约占组合物总重的3％(w/w)～约24％(w/w)，以及(2)一种乳酸聚合物或其盐，其具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，(14).根据(11)～(13)中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物中分子量为3000或更小的聚合物的含量为约1.5％重量或更小，(15).根据(11)～(13)中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物中分子量为1000或更小的聚合物的含量为约0.1％或更小，(16).根据(11)～(15)中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物重均分子量为15000～40000，(17).根据(11)～(15)中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物重均分子量为17000～26000， (18).根据(12)中所述的控释组合物，其中羟基萘甲酸为3-羟基-2萘甲酸或1-羟基-2-萘甲酸，(19).根据(11)或(13)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为具有生理活性的肽，(20).根据(12)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为具有生理活性的肽，(21).根据(19)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为LH-RH衍生物，(22).根据(20)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为LH-RH衍生物，(23).根据(21)或(22)中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物为下式所述的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中，Y表示Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，且Z表示NH-C2H5或Gly-NH2]，或其盐，(24).根据(21)中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物或其盐在控释组合物中的含量为3％(w/w)～24％(w/w)，(25).根据(22)中所述的控释组合物，其中羟基萘甲酸或其盐与LH-RH衍生物或其盐的摩尔比为3∶4～4∶3，(26).根据(22)所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物或其盐在控释组合物中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控释组合物，包括（１）生理活性物质或其盐，约占组合物总重的１４％（ｗ／ｗ）～约２４％（ｗ／ｗ），（２）选自３－羟基－２－萘甲酸及１－羟基－２－萘甲酸或其盐的羟基萘甲酸，及（３）一种乳酸聚合物或其盐，具有１５０００～５００００的重均分子量，其中分子量为５０００或更小的聚合物的含量为约５％重量或更小，其中，该羟基萘甲酸或其盐与生理活性物质或其盐的摩尔比为３∶４～４∶３。

【技术特征摘要】
JP 2001-6-29 199484/01;JP 2001-11-6 340993/011.一种控释组合物，包括(1)生理活性物质或其盐，约占组合物总重的14％(w/w)～约24％(w/w)，(2)选自3-羟基-2-萘甲酸及1-羟基-2-萘甲酸或其盐的羟基萘甲酸，及(3)一种乳酸聚合物或其盐，具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，其中，该羟基萘甲酸或其盐与生理活性物质或其盐的摩尔比为3∶4～4∶3。2.权利要求1中所述的控释组合物，其中，乳酸聚合物的重均分子量为15000～30000。3.权利要求1中所述的控释组合物，其中，生理活性物质为LH-RH衍生物。4.权利要求3中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物为下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中，Y表示DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，且Z表示NH-C2Hs或Gly-NH2]，或其盐。5.权利要求1中所述的控释组合物，其中生理活性物质或其盐为下式所示的LH-RH衍生物5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸盐，且羟基萘甲酸为3-羟基-2-萘甲酸或1-羟基-2-萘甲酸。6.一种包括权利要求1中所述的控释组合物的药物。7.一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经或乳腺癌的药物或避孕药物，包括权利要求3中所述的控释组合物。8.一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，包括权利要求3中所述的缓释组合物。9.一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、乳腺癌的方法或避孕方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求3中所述的控释组合物。10.一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求3中所述的缓释组合物。11.一种控释组合物，包括生理活性物质或其盐，及羟基萘甲酸或其盐，以及具有15000～50000的重均分子量的乳酸聚合物或其盐，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小。12.权利要求11所述的控释组合物，其中乳酸聚合物中分子量为3000或更小的聚合物的含量为约1.5％重量或更小。13.权利要求12所...

【专利技术属性】
技术研发人员：山本一路，山田明子，畑善夫，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]