用于治疗局部缺血性损伤的4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-烷氧基-3-氰基喹琳类制造技术

式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐能有效的用于抑制由疾病、损伤或其它创伤引起的血管渗透，其中，Ｘ为Ｎ、ＣＨ；ｎ为选自１－３的整数；和Ｒ′和Ｒ独立地为具有１至３个碳原子的烷基，需满足的条件是当ｎ为１时，Ｘ不为Ｎ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗局部缺血性损伤的4－[(2,4－二氯－5－甲氧苯基)氨基]－6－烷氧基－3－氰 ...的制作方法
技术介绍
在美国，中风是导致死亡的第三大原因以及导致残疾的主要原因，每年大约有750,000人发生中风。这个数字中大约有80％为局部缺血性中风，并且大约15-20％最主要是大脑出血性中风。直至今天，被认可有效治疗急性局部缺血性脑梗塞的只有通过静脉注射t-PA，即重组组织型纤维蛋白酶原激活剂的血栓溶解疗法。该疗法的有效性非常有限。它必须在症状出现后的三小时窗口期内给药，然而大部分患者实际上都在耽搁后才寻求和/或得到治疗。另外，t-PA治疗增加了引发脑内出血，即一种潜在的破坏性并发症的风险。在用t-PA治疗前必须排除出血的存在性，治疗期间和治疗后必须仔细维持和监视血压。现在，没有一种神经保护性疗法能有利的用于治疗局部缺血性中风、出血性中风或脑外伤。因此，非常需要治疗中风以及与血管渗透相关的其它疾病的新方法。专利技术描述根据本专利技术提供了具有式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐， 其中X为N、CH；n为选自1-3的整数；和R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，需满足的条件是当n为1时，X不为N。具有1至3个碳原子的烷基实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。在本专利技术的一些优选实施例中，R′是甲基。在本专利技术的其它优选实施例中，R是甲基或乙基。在本专利技术另外的其它优选实施例中，n是2或3。在本专利技术的一些优选实施例中X优选为N。在另外的其它优选实施例中X为CH。药学上可接受的盐是衍生自所述有机和无机酸的那些盐乙酸、乳酸、羧酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似的已知可接受酸。本专利技术的具体化合物包括4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙氧基]-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基]-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙氧基]-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]-喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙氧基]喹琳-3-腈；和4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)-丙氧基]-3-氰基喹琳类；及其药学上可接受的盐。还提供了式I化合物的制备方法，其中X为CH和所有其它基团如上定义，该方法包括(a)任选在碱如氢化钠或钠存在时，将下式的喹啉与下式的醇反应 其中R′如本文中所定义的其中R和n如上所定义的，或(b)任选在适宜的碱如氢化钠或盐酸吡啶存在时，将下式的喹琳与下式的苯胺反应 其中R，R′和n如上所定义的，和Y是氯或溴，或(c)将下式的化合物环化成所需的喹琳，优选在脱水情况下，如在乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯中，以醇或胺碱类作为催化剂，在适宜的温度如80-110℃下使用三氯氧磷进行，正如US 06/496,191中所述。 本专利技术化合物如下图所示制备。本专利技术化合物制得自(a)商业可得的原料(b)能以文献中所述方法制得的已知原料或(c)本文流程和实验过程中所述的新中间体。反应在适于所用试剂和材料以及适于有效转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员可知，存在于分子上的各种官能团必须与计划进行的化学转化相符。当没有特别指定时，合成步骤的顺序、保护基团的选择和脱保护条件对于本领域技术人员是显而易见的。另外，在一些例子中，原料上的取代基可能与某些反应条件不相容。对所给取代基作适当的限制对于本领域技术人员是显而易见的。反应在适宜的惰性气氛下进行。式I化合物如流程1所述制备。在碘化钠存在时，直接或在溶剂如乙二醇二甲醚中，通过处理7-(3-氯丙氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳，1，与N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪或N-丙基哌嗪易于制得式I化合物，其中R′是Me，X是N和n是3。这些化合物的制备在文献[Boschelli，D.H.，等人的J.Med.Chem.，44，3965(2001)]中已有报道。在碘化钠存在时，直接或在溶剂如乙二醇二甲醚中，通过处理7-(2-氯乙氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)-氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳，2，与N-甲基或N-乙基哌嗪易于制得式I的类似化合物，其中R′是Me，X是N和n是2。这些化合物的制备在文献[Ye，F.，等人的221th National Meeting of the American Chemical Society，San Diego，California(April，2001)]中已有报道。流程1 或者式I化合物能经由7-氟-3-氰基喹琳中间体制得。该关键中间体的制备列于流程2中。能在温度60至120℃，直接或在溶剂如甲苯的存在下，式3的苯胺类能与二乙基(乙氧基亚甲基)-丙二酸盐反应。随后优选在溶剂系统如二苯醚和联苯3∶1的混合物中，在温度升至260℃时，加热环化得到式4化合物。优选在碱性条件，如氢氧化钠在含醇溶剂如乙醇中水解酯基，并加热得到式5化合物。在通入氨气或优选加入氨水溶液后，用活化剂如1，1-羧二咪唑处理完成酸基到伯酰胺的转化。用试剂如氰尿酰氯在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，对式6化合物的伯酰胺基进行脱水得到式7化合物。或者，在温度60至120℃，直接或在溶剂如甲苯中，用乙基(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯处理式3的苯胺类。随后优选在溶剂系统如二苯醚和联苯3∶1的混合物中，在温度升至260℃时，加热环化得到式7化合物。将7用氯化剂如三氯氧磷反应得到式8化合物。在盐酸吡啶的存在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提供患者脑血管局部缺血性疾病发作后神经保护的方法，包括提供一种治疗有效量的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ为Ｎ，ＣＨｎ为选自１－３的整数；和Ｒ′和Ｒ独立地为具有１至３个碳原子的烷基，需满足的条件是当ｎ为１时，Ｘ不为Ｎ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-2-21 60/449,3161.一种提供患者脑血管局部缺血性疾病发作后神经保护的方法，包括提供一种治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐， 其中X为N，CHn为选自1-3的整数；和R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，需满足的条件是当n为1时，X不为N。2.一种抑制患者脑血管局部缺血性疾病发作后神经缺陷的方法，包括提供一种治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐， 其中X为N，CHn为选自1-3的整数；和R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，需满足的条件是当n为1时，X不为N。3.一种减少患者脑血管局部缺血性疾病发作后梗塞面积的方法，包括提供一种治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐， 其中X为N，CHn为选自1-3的整数；和R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，需满足的条件是当n为1时，X不为N。4.一种抑制遭受脑血管疾病发作痛苦的患者脑血管局部缺血后血管渗透的方法，包括给药一种治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐， 其中X为N，CHn为选自1-3的整数；和R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，需满足的条件是当n为1时，X不为N。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中R′为甲基。6.权利要求1至5中任一项的权利要求，其中R为甲基或乙基。7.权利要求1至6中任一项的权利要求，其中X为N。8.权利要求1至6中任一项的权利要求，其中X为CH。9.权利要求1至4中任一项的方法，其中化合物为4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙氧基]-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基]-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙氧基]-3-氰基喹琳；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基]喹琳-3-腈；...

【专利技术属性】
技术研发人员：DH博谢利，MM扎莱斯卡，FC博谢利，KT阿恩特，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]