本发明专利技术提供了限制由缺氧-缺血导致的细胞死亡或损伤或再灌注损伤的方法，包括在缺氧-缺血损害后，施用以欧米茄-3脂质为基础的乳剂。所述以欧米茄-3脂质为基础的乳剂优选地包括从大约10％到35％的欧米茄-6油，所述欧米茄-6油按g/100mL乳剂的重量比计算；所述欧米茄-3油包括按欧米茄-3油总重量计算的大约20％到100％的甘油三酯，并且大约20％wt.-％到100％的所述欧米茄-3甘油三酯的酰基是由DHA组成；所述欧米茄-3油包括少于10％的欧米茄-6脂肪酸；以及所述乳剂内脂质微滴的平均直径小于大约5微米。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】以欧米茄-3脂质为基础的乳剂用于防止人类器官缺血性 损伤的用途 本申请要求享有序列号61/767248,名为"用于治疗缺氧缺血性损伤的欧米茄-3 甘油三酯-DHA 乳剂（Omega-3 Triglyceride-DHA Emulsions for the Treatment of Hypoxic-ischemic Injuries)"並于2013年2月20日提交的美国临时申请的优先权，该申 请的全部内容并入本文。
技术介绍
脑缺氧缺血（中风）是在生命周期的所有阶段中的发病率和死亡率的主要原因， 其对象包括早产婴儿，特护病房的儿童以及具有脑血管病的老人。从缺血缺氧脑病幸存的 婴儿和儿童表现出终身的神经功能障碍，包括脑麻痹，神经发育迟缓，癫痫症和学习功能障 碍。Vannucci，R.C. (2000) "缺氧缺血性脑病（Hypoxic-ischemic encephalopathy)"，美 国围生医学期刊（American Journal of Perinatology) 17(3) :113_120〇 脑缺氧缺血通常出现在危重患病儿童，和心肺骤停的联系最为显著。脂质乳剂普 遍在儿科重症监护中使用并且是这些危重患病儿童卡路里的重要来源。商业上最易得的乳 剂由具有高浓度的欧米茄-6(n-6)脂肪酸的豆油形成，富含诸如a-亚麻酸、二十碳五烯 酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)的欧米茄-3(n-3)脂肪酸的脂质乳剂来自鱼油，并且该 脂质乳剂没有广泛地应用到临床上。但是欧米茄-3油已经在诸如癫痫症，抑郁和行为紊乱 的神经疾病上显示有益效果。大多数研究支持一种由于膳食管理而造成改变的膜脂质组 成所产生的神经保护效果。在一项研究中，在神经损伤前和/或后供给的静脉内的a-亚 麻酸在两个动物模型有防护作用，动物模型为在成年斯普拉格-杜勒鼠（Sprague-Dawley rats)使用红藻氨酸诱发癫痫和通过四次血管阻塞而导致的全心缺血。Lauritzen I等 人，"多元未饱和脂肪酸是有效的神经保护体（Polyunsaturated fatty acids are potent neuroprotectors)，"EMB0 期刊（The EMB0 Journal)，20004 月 17 号；19 (8): 1784-93。但 是，仍需要方法来在初期缺血损害后，防止脑和其他器官和其他组织的受损。本专利技术实现这 种需求。中风是成人死亡最常见原因中的第三位或第四位，并且伴随着的巨大花费不仅是 因为死亡方面，还有在幸存者的中风后遗症护理的方面上。
技术实现思路
本专利技术提供了限制由缺氧-缺血导致的神经损伤的方法，包括在脑缺氧缺血损害 后，施用以欧米茄-3脂质为基础的乳剂，其中所述以欧米茄-3脂质为基础的乳剂包括有效 提供抗神经损伤的保护的欧米茄-3油。 本专利技术也提供了限制由缺氧_缺血导致的细胞死亡的方法，包括在脑缺氧缺血损 害后，施用以欧米茄-3脂质为基础的乳剂，其中所述以欧米茄-3脂质为基础的乳剂包括有 效提供限制细胞死亡的保护的欧米茄-3油。所述以欧米茄_3脂质为基础的乳剂在肠内或 肠胃外给药。 本专利技术的方法还包括给予常规的中风治疗或预防药物。 本专利技术的以欧米茄-3脂质为基础的乳剂包括以重量计的至少10%、优选地至少 20 %的欧米茄-3油。在特定实施例中，所述欧米茄-3油包括至少10%，优选地至少20% 的欧米茄-3甘油三酯和/或欧米茄_3甘油二酯，并且所述欧米茄-3甘油三酯和/或所述 欧米茄-3甘油二酯的脂肪酸包括至少40%的EPA和/或DHA。 以欧米茄-3脂质为基础的乳剂可以任何有效剂量给药，例如0. 05g/kg到4g/kg 的剂量，并且可在缺氧-缺血损害后的任何时间给药，例如缺血损害后的20分钟-6小时或 缺氧缺血损害后的0-12小时。随后额外的给药也可预期会有，例如损害后的1-24小时后 提供随后额外的给药。所述以欧米茄-3脂质为基础的乳剂应当在所述缺氧-缺血损害后 尽快给药，优选地在损害后的一到两个小时内给药。 当缺血出现在选自于由脑、心脏、肾、脊髓、大肠或小肠、胰腺和肺所构成的组中的 器官中时，本专利技术的方法有效。 本专利技术也提供了适用于肠内或肠胃内给药的以欧米茄-3脂质为基础的乳剂，其 中所述乳剂在缺氧-缺血损害后对细胞提供抗细胞死亡的保护益处，所述乳剂包括以重量 计的至少20%的欧米茄-3油，其中所述欧米茄-3油包括至少20%的欧米茄-3甘油三酯 和/或欧米茄-3甘油二酯，以及其中所述欧米茄-3甘油三酯和/或所述欧米茄-3甘油二 酯的脂肪酸包括至少40 %的EPA和/或DHA。 本专利技术也提供了此处描述的以欧米茄-3脂质为基础的乳剂用于制备限制由缺 氧-缺血导致的神经损伤和/或细胞死亡的药物的用途。【附图说明】 在附图中通过示例而非限制性的方式对本专利技术进行图示说明。 图1A-1B为示出了在注射甘油三酯（TG)乳剂后血液中甘油三酯和血糖水平的图 表。图1A是示出了非禁食乳鼠（plO)体内总体血浆甘油三酯浓度（mg/dL)的图表，所述非 禁食乳鼠在清醒情况下向腹腔内部注射生理盐水或n-3甘油三酯乳剂（0.75g n-3甘油三 酯/kg体重）。*p〈0. 05 (n =每组3-8)。每个数据点代表3个分开实验的平均值土标准 误（mean土SEM)。附图1B是示出了非禁食乳鼠（plO)在经过缺氧-缺血（H/I)后期处理为 n-3甘油三酯或n-6甘油三酯或赋形剂（生理盐水）后的体内血浆血糖浓度（mg/dL)，其相 对于在H/I前或H/I后之间的时间。**p〈0. 001 (n =每组5-9)。 附图2是示出了 H/I之后n-3甘油三酯注射和脑血流量的图表。脑血流量 (Cerebral blood flow, CBF)通过对做过颈动脉结扎术的乳鼠使用激光多普勒血流测定仪 (LDF)测量得到。在与身体同侧（右侧）半球的缺氧期间，使用激光多普勒血流测定仪每2 分钟测量得到相对CBF。经n-3甘油三酯处理（n = 3)和生理盐水处理（n = 5)的乳鼠中 响应缺氧的CBF变化被记录，该记录维持20分钟并且以前期缺氧程度百分数来表达。 附图3A-3C是示出了 H/I之后老鼠脑的TTC着色冠状面且以损伤量化的图表。附 图3A是示出了分别进行生理盐水处理，n-3甘油三酯处理和n-6甘油三酯处理的老鼠脑的 TTC着色冠状面显微图。上面板显示了经过切片并且TTC着色（鲜活组织为灰色以及梗死 组织为白色）后的冠状老鼠脑的图像，以及下面板显示了用黑色染料追踪以量化的梗死区 域。附图3B是示出了进行n-3甘油三酯乳剂（n = 28)或n-6甘油三酯乳剂（n = 10)或 生理盐水控制（n = 27)处理后的前期-H/I老鼠的大脑梗死体积百分数的条形图。附图3C 是示出了在H/I之后进行n-3甘油三酯乳剂（n = 18)或生理盐水控制（n = 27)处理的老 鼠后期-H/I治疗方案中的大脑梗死体积百分数的条形图。 附图4A-4B是示出了在H/I之后，Tri-DHA相对Tri-EPA在大脑梗死体积上的效 果的图表。附图4A是示出了老鼠受15分钟缺血损害，然后进行24小时再灌注并且接受2 次2剂量（0. lg n-3甘油三本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以甘油三酯欧米茄‑3脂质为基础的水包油乳剂，所述乳剂适用于对患者给药，其特征在于：(a)所述乳剂包括至少7％到35％的欧米茄‑3油和少于10％的欧米茄‑6油，所述欧米茄‑3油和欧米茄‑6油按g/100mL乳剂的重量比计算；(b)所述欧米茄‑3油包括按欧米茄‑3油总重量计算的至少20％的甘油三酯，而且至少20％wt.‑％的欧米茄‑3甘油三酯的酰基是由DHA组成；(c)所述欧米茄‑3油包括少于10％的欧米茄‑6脂肪酸；以及(d)所述乳剂内的脂质微滴的平均直径少于大约5微米。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·德克尔鲍姆，
申请(专利权)人：哥伦比亚大学纽约管理委员会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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