新血管形成促进剂制造技术

所含活性成分为乙酰水杨酸或其药理学可接受盐的血管生长促进剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及所含活性成份为乙酰水杨酸并具有极佳的新血管形成促进活性的制剂，还涉及治疗患有因缺乏新血管形成所致疾病的患者的方法，包括施用上述制剂。
技术介绍
新血管生成是由已存在的血管新形成小血管的现象。循环系统疾病，诸如心肌梗塞的预后受很多因素影响，且侧枝血管的发育程度被认为是康复的最重要决定因素之一。当侧枝血管发育充分时，即使发生孔道狭窄或梗塞，仍然能够抑制组织的局部缺血或坏死、缩小梗塞范围或促进康复。长期以来，就侧枝血管形成的机制而言，已形成的一个大的观点认为是血管和血液流动(血流)的内部压力的变化所导致的结果，但是据报导，发现血管内皮细胞和血管平滑肌细胞在形成侧枝血管时的细胞分裂图与DNA合成有关。因此，业已逐渐认识到，侧枝血管形成的过程不仅仅是已存在的吻合血管的物理因素所造成的扩张，该过程的至少一个部分是新血管形成，其中组成血管壁的细胞的增殖参与了该新血管形成过程。另一方面，新血管形成被证实广泛存在于诸如伤口愈合的生理现象中。其机制被认为归因于已存在的小静脉或毛细管来源的血管内皮细胞的迁移或增殖，或者归因于管形成。此外，在血管内皮细胞周围的其它细胞(成纤维细胞、平滑肌细胞)中，细胞因子或生长因子的相互作用也被认为是与伤口愈合有关的一个重要因素。现在，业已评估了具有新血管形成促进活性的物质，诸如成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)等，以及诸如血管内皮细胞生长因子(VEGF)等的新血管形成促进因子作为治疗生血管疾病的药剂方面的可能性，相关结果已有报导(参见Internal medicine，Vol.85，No.5.893-897页(2000年5月)，Internal medicine，Vol.85，No.5.886-892页(2000年5月)等)。不过，这些物质均尚未应用于实践，仍然需要研发具有优良的上述活性的物质。专利技术概述本专利技术的目的是提供一种具有极佳的新血管形成促进活性，且副作用较少的药剂，可用于治疗因缺乏新血管形成所导致的疾病。本专利技术涉及一种新血管形成促进剂(下文简写为本专利技术的新血管形成促进剂或本专利技术的药物)，该促进剂所含的活性成分为乙酰水杨酸或其药物可接受盐。本专利技术涉及一种新血管形成促进剂，该促进剂按重量计算含有0.01-80％的乙酰水杨酸或其药物可接受盐。本专利技术涉及治疗患有因缺乏新血管形成所致疾病的患者的方法，包括对该患者施用有效量的上述制剂。本专利技术者经过深入研究，解决了上文所提到的问题，并意外地发现乙酰水杨酸或其药物可接受盐显示了强的新血管形成促进活性。从而完成了本专利技术。本专利技术最佳实施方案本专利技术者证实，在体外试验中，向人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)中添加乙酰水杨酸后，结果显示HUVEC具有增殖活性。此外，在采用人类血管内皮细胞和成纤维细胞的混合物进行的体外试验中，向该混合物中加入乙酰水杨酸后，结果显示了对管形成的促进活性，而在采用大鼠进行的有关新血管形成的进一步的体内试验中，施用乙酰水杨酸后，结果也显示了新血管形成促进活性。该作用依赖于乙酰水杨酸在制剂中的浓度，而其效能则在超过某一数量时将不再变化。本专利技术的新血管形成促进剂通常通过系统、局部、口服或肠胃外方式施用。本专利技术新血管形成促进剂的量和施用途径并无特别限定，但最合适的量是根据施用途径、患者的年龄、性别、疾病严重程度，以及频率、体重等决定的。在系统性应用，诸如注射、口服或插入栓剂的情况中，用量为0.01-4.5g/成人/天，每天施用一次或多次。就本专利技术的新血管形成促进剂而言，可采用乙酰水杨酸或其药物可接受盐本身，但也可采用通过将其与普通制剂所应用的填充剂或其它添加剂共混而得以制备的制剂。本专利技术制剂所含的乙酰水杨酸的血液浓度为1ng/ml-550μm/ml(0.0005-3000μM)，优选的是10ng/ml-55μg/ml，更优选的是100ng/ml-25μg/ml。当乙酰水杨酸的浓度低于1ng/ml时，其作用不充分，而当其浓度高于550μg/ml时，则存在产生副作用的高可能性。本专利技术制剂所含的乙酰水杨酸的组织浓度为0.01ng/g-1000μg/g，优选的是0.1ng/g-500μg/g，更优选的是1ng/g-100μg/g。当乙酰水杨酸的组织浓度低于0.01ng/g时，其作用不充分，而当该浓度高于1000μg/g时，则存在产生副作用的高可能性。作为本专利技术活性成分的乙酰水杨酸是药物可接受的氨基酸盐，诸如赖氨酸盐，或无机盐，诸如钠盐。本专利技术的制剂可为任意制剂，诸如固体制剂、液体组合物或适合口服、肠胃外应用，诸如注射、栓剂的其它组合物，必要的话，应选择合适的制剂。就口服制剂而言，可作为例子的是片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、溶液等。另一方面，就外用制剂而言，只要该制剂可被直接施用于皮肤的局部表面，便无需特别限定，诸如软膏、乳膏、凝胶、膜片、溶液(悬液、乳剂、洗剂等)、泥罨剂、胶带、外用粉剂、气雾剂等制剂。本专利技术制剂所含乙酰水杨酸或其药物可接受盐的量取决于该制剂的形式，但按重量计算，该量为总重量的0.005-80％时，即可显示充分的作用，优选量为总重量的0.01-70％，更优选的量为总重量的0.01-50％。当本专利技术制剂所含乙酰水杨酸的量按重量计算低于0.005％时，该量不优选，因为乙酰水杨酸的活性显示为不充分，而当该量按重量计算高于80％时，则难以制备所述制剂。本专利技术所针对的疾病是伴随组织修复的新血管形成，例如，诸如烧伤、烫伤、烫伤溃疡、冻伤等的温度干扰；诸如骨折、擦伤、切割伤、咬伤、痤疮、咬伤等的外伤；诸如Bürger病、淋巴水肿、脚溃疡等的血管或淋巴管损伤；诸如供体部位、缝合处等的术后创伤；诸如褥疮、压迫性溃疡、糖尿病性溃疡·坏疽、瘘口、辐射损伤、化学损伤等的皮肤创伤；诸如水疱、糜烂等的皮肤损伤；诸如心肌梗塞等的局部缺血性疾病(循环系统疾病)。实施例本专利技术通过利用乙酰水杨酸进行的试验实施例和制剂实施例而得以阐明，但本专利技术不受这些实施例的限制。试验本专利技术所述的新血管形成促进活性是在体外试验中得到评估的。试验1对人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)进行的增殖试验在96孔培养板中，接种特定量(2000-4000个细胞)的HUVEC，并在含有5％胎牛血清(Cell Systems Co.)的CS-C培养液中培养过夜，以使细胞贴附在培养板上。通过抽吸过滤培养液后，将细胞转移进含有1％FBS的极限必需培养基(MEM)中，并加入特定浓度(分别为0、0.055、0.55、5.5、55、555μM)的乙酰水杨酸，培养各混合物。0、24和48小时后，计数活细胞数量。阳性对照采用血管内皮生长因子(VEGF；血管内皮生长因子-A)(20ng/mL)。该测定采用细胞计数试剂盒-8(Dojin Chemical Co.)。结果如下表1所示。表1HUVEC数量的变化 由表1所示结果可知，当所加入的乙酰水杨酸浓度高于0.055μM时，证实其促进HUVEC增殖的活性，且该作用几乎等同于血管内皮生长因子(VEGF)的作用。当所加入的乙酰水杨酸的量高于555μM时，则结果显示存在下述倾向，即无法观察到乙酰水杨酸的增殖促进作用，或者是该作用甚至被抑制。试验2新血管形成能力的测定通过利用CD31染色试剂盒(Kurabo Ind.)，研本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种所含活性成分为乙酰水杨酸或其药物可接受盐的新血管形成促进剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-2-21 044392/20031.一种所含活性成分为乙酰水杨酸或其药物可接受盐的新血管形成促进剂。2.权利要求1的新血管形...

【专利技术属性】
技术研发人员：稻本千子，川田光裕，塚本郁子，洼田泰夫，
申请(专利权)人：帝国制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]