用于阻断白细胞介素12和IFN*介导的免疫反应的小胶质细胞抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及小胶质细胞抑制剂在制备用于抑制单核细胞、巨噬细胞和Ｔ细胞介导的免疫反应的药物中的用于，还涉及用于治疗Ｔ细胞介导的免疫疾病以及非Ｔ细胞介导的炎症反应。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及小胶质细胞抑制剂在制备药物中的应用，其可抑制白细胞介素12(IL 12)和干扰素γ介导的免疫反应，并且可用于治疗T细胞介导的免疫疾病以及非T细胞介导的炎症反应。
技术介绍
免疫系统包括相当数量的主要通过可溶性因子相互联系的细胞和组织复合体。已知的是，许多免疫疾病是由于可溶性免疫因子如细胞因子失衡而引发的(Mosmann和Coffmann.，Ann.Rev.Immunol.7145-173(1989)；Street和Mosmann，FASEB J.5171-177(1991)；Lucey等人，Clin.Microbiol.Rev.4532-562(1996)；Powrie和Coffman，Trends Pharmacol.Sci 14164-168(1993)；Singh等人，Immunolog.Res.，20164-168(1999))。例如，在自体免疫疾病的致病原因中有相当数量是由于干扰素γ和白细胞介素12的作用。在此特别提及的是以T细胞介导的炎性反应为特征的疾病，如多发性硬化、糖尿病、慢性炎症性肠病(炎症性肠病)。细胞因子白细胞介素12(IL 12)是由吞噬细胞产生的，例如巨噬细胞/单核细胞、树突、B细胞以及其他呈递抗原细胞(APC)，并且影响天然杀伤细胞(NK细胞)的功能以及T淋巴细胞的功能。在这两个细胞类型中，IL 12可刺激干扰素γ(IFNγ)的产生。T淋巴细胞可大致分为两个以表达某些表面抗原(CD4和CD8)为特征的类别CD4阳性T细胞(辅助T细胞)和CD8阳性T细胞(细胞毒性T细胞)。CD4细胞又可分为T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2(Th2)。特别是Th1介导的免疫应答与多种免疫疾病的发病原因有关，尤其是自体免疫疾病，如I型胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、多发性硬化、过敏性接触皮炎、牛皮癣、类风湿关节炎、慢性炎症性肠病(“炎症性肠病”——局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)、狼疮性疾病和其他的胶原性疾病以及同种异体移植中的急性排异反应(“宿主抗移植物”——同种异体移植排异反应、“移植物抗宿主疾病”)。对于白细胞介素12，已知的是其在调节Th1应答中起到关键性的作用。在这些细胞中，白细胞介素12主要是诱发IL-2、IFNγ、TNFα和TNFβ的产生(Mosmann和Sad，Immunol.Today 17138-146(1996)；Gately等人，Annu.Rev.Immunol.16495-521(1998))。IFNγ尤其是IL-12作用的强效调节剂。过度产生干扰素γ可以是例如与MHC II(MajorHistocompatibility Complex)有关的自体免疫疾病的诱因。另外，对于干扰素γ在过敏性疾病以及肉样瘤病和牛皮癣中的作用已有足够的证据证明(Billiau，A.，Adv.Immunol.，6261-130(1996)；Basham等人J.Immunol.1301492-1494(1983)；Hu等人，Immunology，98379-385(1999)；Seery，J.P.，Arthritis Res.，2437-440(2000))。再者，NK细胞中IL-12和IL-12/IL-18诱导的IFNγ基本上参与非T细胞介导的炎症反应的发病机理中(例如，“中毒性休克综合症”、内毒素血症、脓毒病以及败血症性休克、ARDS、在抗体治疗时的“首次给药反应”，例如在同种异体移植时给药OKT3)(Kum等人，Infect Immun.697544-7549(2001)；Arad等人，J Leukoc.Biol.69921-927(2001)；Hultgren等人，Arthritis Res.341-47(2001)，Arndt等人，Am.J.Respir.Cell；Mol.Biol 22708-713(2000)；Grohmann等人，J.Immunol.1644197-4203(2000)；Muraille等人，Int.Immunol.111403-1410(1999))。IL-12在发病机理目前尚不清楚的炎症(例如子痫)中也起到作用(Hayakawa等人，J.Reprod.Immunol.47121-138(2000)；Daniel等人，Am.J.Reprod.Immunol.39376-380(1998))。除白细胞介素12和IFNγ外，还有其他细胞因子在免疫疾病和全身性炎症反应的致病原因中也起到作用，例如TNFα。TNFα不仅在传染性疾病(如脓毒病、“中毒性休克综合症”)起着重要的病理学作用(Tracey等人，Nature 330662-664(1987)；Basger等人，Circ.Shock，2751-61(1989)；Hinshaw等人，Circ.Shock，30279-292(1990)；Waage，A.，Lancet，351603(1998)；Cohen等人，Lancet，3511731(1998))，而且在多种其他免疫介导的疾病中也是如此。在治疗IL 12介导的疾病以及减轻这些疾病的急性症状时，经常使用皮质类固醇，其副作用特别是在长期治疗时经常导致治疗的终止。小胶质细胞的活化在几乎所有中枢神经系统的变性疾病的炎症过程中都是中心步骤。小胶质细胞可以在很长的时间内保持活化状态，在此期间它们产生并分泌各种炎症因子，例如活性氧/氮中间化合物、蛋白酶、细胞因子、补体因子和神经毒素。后者又可产生神经元功能障碍和退化。小胶质细胞的活化可通过各种刺激来进行，例如Aβ-肽(β-淀粉状蛋白，Araujo，D.M.和Cotman，C.M.，Brain Res.569141-145(1992))、阮病毒蛋白、细胞因子或者细胞片段(Combs，C.K.等人，J.Neurosci.19928-939(1999)；Wood，P.L.，NeuroinflammationMechanisms and Management，Humana Press(1998))。WO 01/51473、第10134775.8号DE专利申请和第10135050.3号DE专利申请中描述了在用Aβ-肽刺激后可抑制小胶质细胞活化的化合物。从这些文献还可以知道，抑制小胶质细胞活化的苯并咪唑类化合物可用于治疗神经炎性疾病，如AIDS痴呆、肌萎缩性侧索硬化、科—雅二氏病、道氏综合症、弥漫性Lewy Body病、亨廷顿氏病、脑白质病、多发性硬化、帕金森氏病、皮克氏病、阿尔茨海默氏病、中风、颞叶性癫痫和肿瘤。
技术实现思路
本专利技术是基于制备适合于治疗由于细胞因子如IL 12、TNFα和IFNγ形成增加而引发的免疫疾病但对于免疫系统中的其他因子没有作用的药物的问题，用该药物可降低或防止副作用现在足以令人惊奇地发现小胶质细胞抑制剂可抑制IL 12和IFNγ的产生，并诱发白细胞介素10(IL 10)的产生，因此可用于制备治疗单核细胞介导的、巨噬细胞介导的、T细胞介导的、特别是Th1细胞介导的免疫疾病以及非T细胞介导的病理生理性炎症反应。如上所述，T淋巴细胞可根据它们表面抗原的表达分为CD4阳性T细胞(辅助T细胞)和CD8阳性T细胞(细胞毒性T细胞)，而CD4辅助T细胞(Th细胞)又可分为T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2本文档来自技高网...

【技术保护点】
小胶质细胞抑制剂在制备用于治疗单核细胞、巨噬细胞或Ｔ细胞介导的免疫反应的药物中的应用。

【技术特征摘要】
DE 2002-2-15 10207843.21.小胶质细胞抑制剂在制备用于治疗单核细胞、巨噬细胞或T细胞介导的免疫反应的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其是用于治疗由白细胞介素12(IL 12)和干扰素γ(IFNγ)介导的免疫反应。3.如权利要求1所述的应用，其是用于治疗由非T细胞介导的炎症反应。4.如权利要求1所述的应用，其是用于治疗自体免疫疾病、不基于神经炎症的炎性疾病、过敏性和传染性疾病。5.如权利要求4所述的应用，其是用于治疗慢性炎症性肠病如炎症性肠病、局限性回肠炎和溃疡性结肠盐，关节炎，过敏性接触皮炎，牛皮癣，天疱疮，气喘，糖尿病，I型胰岛素依赖性糖尿病，类风湿关节炎，狼疮性疾病以及其他的胶原性疾病，格雷夫斯氏病，桥本病，“移植物抗宿主疾病”和移植排异反应，肉样瘤病，过敏性肺炎，脓毒病，败血症性休克，内毒素性休克，中毒性休克综合症，毒性肝衰竭，ARDS(急性呼吸压力综合症)，子痫，恶病质，急性病毒感染，再灌注后的器官损伤，以及给药抗T细胞抗体之后的“首次给药应答”。6.式I的苯并咪唑类化合物、其互变异构体和异构体以及盐在制备用于治疗如权利要求1-5之一所述的疾病的药物中的应用 式中R1是芳基或者具有1或2个选自于N、S或O的杂原子的5或6元杂芳基，其中上述芳基或杂芳基可相互独立地被最多3个选自于以下组中的取代基取代F、Cl、Br，C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，XCOR4、XC(NOH)R4，XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH，XSR4、XSOR4、XSO2R4，SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2RR4′，XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、和R4，其中X是一个键、CH2、(CH2)2或CH(CH3)2，基团R4和R4′根据以下所述的定义相互独立地选择，以及如果R1处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，或者是选自于以下组中的基团C1-6烷基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)和C3-6烯基，其中H原子可交换为选自于以下组中的杂环基哌嗪、吗啉、哌啶和吡咯烷，使得形成连接于该杂环基的第一个N原子的键，其中所述烷基、环烷基和烯基以及杂环基可被最多2个选自于以下组中的基团取代C0-2链烷二基-OH、C0-2链烷二基-OR7，C0-2链烷二基-NH2、C0-2链烷二基-NHR7、C0-2链烷二基-NR7R7′、C0-2链烷二基-NHCOR7、C0-2链烷二基-NR7COR7′、C0-2链烷二基-NHSO2-R7、C0-2链烷二基-NR7SO2R7′、C0-2链烷二基-CO2H、C0-2链烷二基-CO2R7，C0-2链烷二基-CONH2、C0-2链烷二基-CONHR7、C0-2链烷二基-CONR7R7′、苯基和5或6元杂芳基，其中所述杂芳基包含1或2个选自于N、S和O的杂原子，而且所述苯基和杂芳基可被最多2个选自于以下组中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或也可携带稠合的亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基，其中在第二个氮原子上的哌嗪基也可被R7、COR7或SO2R7取代，其中R7和R7′相互独立地根据以下定义进行选择，R2是-Z-R2′，为芳基或者具有1或2个选自于N、S或O的杂原子的5或6元杂芳基，苯并噻吩基或者吲哚基，其中上述芳基或杂芳基可相互独立地被最多3个选自于以下组中的取代基取代F、Cl、Br，C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，XCOR4、XC(NOH)R4，XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH，XSR4、XSOR4、XSO2R4，SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2R4′，XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、和R4，其中X是一个键、CH2、(CH2)2或CH(CH3)2，基团R4和R4′根据以下所述的定义相互独立地选择，以及如果R1处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，Z是NH、NR2″、O、S、SO或SO2，其中R2″具有以下所述的定义，R2′和R2″相互独立地代表选自于以下组中的基团C1-4全氟烷基、C1-6烷基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)、(C0-3链烷二基-芳基)和(C0-3链烷二基-杂芳基)，其中所述杂芳基是5或6元并且包含1或2个选自于N、S和O的杂原子，而且所述芳基和杂芳基可分别被最多2个选自于以下组中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或也可携带稠合的亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基，而且在5元环烷基环中，环原子可以是环N或环O，而在6或7元环烷基中，1或2个环原子可以是环氮原子和/或环O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，或者R2′和R2″可以与Z一起形成5-7元杂环基，如果Z是N原子，其中Z具有以上所述的定义，而且所述杂环还可包含其他的N、O或S原子，并任选被选自于以下组中的基团取代C1-4烷基、(C0-3链烷二基-C1-3烷氧基)、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基和芳基，R3相互独立地是选自于以下组中的1个或者2个基团氢，F，Cl，Br，OH，OR4，OCOR4，OCONHR4，COR4，CN，COOH，COOR4，CONH2，CONHR4，CONR4R4′，CONHOH，CONHOR4，SR4，SOR4，SO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2NR4R4′，NO2，NH2，NHR4，NR4R4′，NHSO2R4，NR4SO2R4′，NHSO2R6，NR4SO2R6，NHCOR4，NHCOOR4，NHCONHR4和R4，其中基团R4、R4′和R6根据以下所述的定义相互独立地选择，A代表选自于以下组中的基团C1-10链烷二基、C2-10链烯二基、C2-10链炔二基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷二基-C0-3链烷二基)，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，其中在上述的脂族链中，碳原子可被以下基团置换O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷酰基，而且烷基或者环烷基任选被选自于以下组中的基团取代＝O、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、以及N(C1-3烷基)(C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：托尔斯布卢默，沃尔夫迪特里希德克，沃尔夫冈哈尔夫布罗特，约阿希姆库恩克，乌尔苏拉莫恩宁，贝恩德埃尔格，赫伯特施奈德，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]