他汀类药物的长效制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种他汀类药物的长效制剂，即他汀类药物的经皮给药系统和皮下植入给药系统，解决了现有他汀类药物生物利用度较低、病人容易忘服的问题。本发明专利技术中的他汀类药物包括所有的他汀类药物以及相应的盐类衍生物、４－位上的羟基酯类衍生物等，本发明专利技术中的经皮给药系统包括单一简单胶布贴片、单层简单胶布贴片、储存药库胶布贴片等，皮下植入给药系统包括非分解性的高分子聚合物薄膜和含有他汀类药物的药芯。本发明专利技术能够大大地减少患者的服药次数，维持稳定持久的药物血液浓度，进一步提高他汀类药物的疗效，给患者提供非常方便更加安全的用药手段，两种制剂均可以一次提供用药而有效给药期长达七天到几个月。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是一种可以长期释放他汀类药物，使他汀类药物能够起到更好疗效的新制剂，更确切地说就是他汀类药物的经皮给药系统和皮下植入给药系统。
技术介绍
他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑止剂(HMG-CoA-RI)，是二十世纪末期人类的重大发现之一，对心血脑管疾病具有良好的的防治作用。他汀类药物的主要特点是减少内源性胆固醇合成，防止动脉粥样硬化的发生和发展，适用于原发性高胆固醇血症。他汀类药物除了作为调脂药物，现在发现它还对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。现在，他汀类药物的使用方法主要是口服，且需要每天服用。而每日口服存在以下缺点一是服药后，由于在肝脏内的首过代谢作用(first-pass metabolism)和消化系统的消除作用，他汀类药物的生物利用度(bio-availability)和能够达到的整体循环有效度(general circulation)很低。比如阿托伐他汀在口服后1-2个小时内达到最高血浆浓度，其生物利用度最高只能达到14％(www.lipitor.com)；而辛伐他汀口服后约4个小时达到最高血浆浓度，服用12小时后血浆浓度仅仅是最高血浆浓度时的10％左右，且仅有5％左右的辛伐他汀能够达到整体循环有效度(www.zocor.com)。为了达到预期的治疗效果，病人必须服用高剂量的他汀类药物。但是越来越多的使用结果表明他汀类药物体对人体的肝脏、肾脏、和肌肉组织有着不容忽视的副作用，减低他汀类药物的用量是目前的当务之急。二是极易产生忘服的情况而影响治疗效果。能够解决他汀类药物上述两个重大缺点的重要方法之一就是采用他汀类药物的长效制剂。虽然现在有关他汀类药物的研究一直是一个非常热门的课题，但是其中最重要的研发课题之一的长效制剂领域，迄今为止未见报道。如果进一步开发此类药物的更好的全新制剂以期获得更大的临床效果，无疑将为他汀类药物在激烈的市场竞争中又增添了重量级的筹码。
技术实现思路
(一)专利技术目的本专利技术的目的在于提供一种能够降低他汀类药物的实际使用量，避免他汀类药物在肝脏内的首过代谢作用和消化系统的消除作用，能够极大地降低他汀类药物的相关副作用，并且简便易用、一次性使用能保持长久治疗的长效制剂，即经皮给药系统和皮下植入给药系统两种制剂。本专利技术的另一目的在于提供一种防止他汀类药物在储存药库层内结晶的方法。(二)专利技术方案1、选用的他汀类药物本专利技术中选用的他汀类药物，在给药系统中可以是单一的一种，也可以是多种的组合。所述的他汀类药物包括包括所有的他汀类药物比如洛伐他汀(lovastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，普伐他汀(pravastatin)，阿托伐他汀(atorvastatin)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)，和我们已申请的辉伐他汀(huivastatin，PCT/CN2004/001370)，还包括他汀类分子相应的钾盐，钠盐，和钙盐等盐类衍生物，还包括他汀类化合物药物的前体药(prodrug)，如我们在中国申请号为2003101030307和2003101030311的专利中描述的小分子化学药，还包括他汀类化合物的酯类衍生物等。所述的他汀类化合物的酯类衍生物是指其4-位上的羟基酯，可以是乙酸酯，甲酸酯，丙酸酯，和丁酸酯等，如下面分子式(1)所示的洛伐他汀4-位上的羟基的酯类衍生物。 R＝氢，甲基，乙基，和丙基分子式(1)这些他汀类药物4-位上的羟基的酯类衍生物在pH值6.5-7.5之间的体外实验中显示，它们均可以被人体内常见的酯类水解酶水解转化为他汀类药物。比如4-位上是乙酸酯的辛伐他汀，在人体血液中的羧酸酯水解酶的作用下迅速转化为辛伐他汀。在pH＝7.4时，4-乙酸酯辛伐他汀的水解速度约为8.0毫摩尔/毫克酶/小时(3.3克/毫克酶/小时)。 4-乙酸酯辛伐他汀 辛伐他汀所用的羧酸酯水解酶是从血浆中分离出的，分离方法以及4-乙酸酯辛伐他汀水解速度的测定方法采用文献中报道的方法(美国，生物化学杂志，The Journalof Biologieal Chemistry，1985，260，5225)。2、经皮给药系统经皮给药系统(Transdermal therapeutic system，TTS)是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”，没有胃肠道消化液的破坏，提供了可预定的、较长的作用时间，降低了药物毒性和副作用，维持稳定持久的药物血液浓度，进而提高疗效，减少给药次数，使给药更为方便。本专利技术中的经皮给药系统包括以下几种传统的单一简单胶布贴片(adhesive device)包括含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶黏贴层和防水透气的衬垫层(vapor permeability and waterresistance backing)；还包括单层简单胶布贴片(monolithic device)包括压敏胶黏贴层，含有他汀类药物的能控制药物释放速度的高分子聚合物分散相质层(rate-controlling matrix)和防水透气的衬垫层；以及储存药库胶布贴片(reservoir device)包括压敏胶黏贴层，能控制药物释放速度的薄膜(rate-controlling membrane)，含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层，和防水透气的衬垫层；以及离子透入法贴片系统(Iontophoretic Delivery Patch)当使用他汀类药物的相应盐时，如钾盐，钠盐，和钙盐，已知的离子透入法贴片系统均可用在本专利技术中，如专利US2004/0077991 A1，US2004/0039328 A1，和US2004/0225253 A1中所描述的离子透入法贴片系统。系统所含成分的说明(1)所述的压敏胶黏贴层可以含有他汀类药物有效成分，也可以不含有他汀类药物有效成分。压敏胶黏贴层是高分子聚合物，选择的指导方针是该材料能够分散或释放他汀类药物，不会使皮肤产生不适，并且不会和他汀类药物产生使药物变性的反应。压敏胶黏贴层需要有良好的黏粘性，长时间使用时能保持其黏粘性，在使用结束后撕掉时不会对皮肤造成损伤。压敏胶黏贴层可以是单层的，也可以是多层的。一般来说，该压敏胶黏贴层有一个玻璃化温度(glass transitiontemperature，TG)，具体数据可以用差示扫描量热仪(Differential ScanningCalorimeter，DSC)在-70℃到0℃之间扫描测定。可以用于压敏胶黏贴层的高分子聚合物材料包括丙烯酸酯聚合物(acrylatepolymer)，硅聚合物(silicon polymer)，和橡胶(rubber polymer)等。丙烯酸酯聚合物压敏胶材料包括聚异丁烯酸(methacrylic acid polymer)，聚丙烯酸丁酯(butyl acrylate polymer)，聚甲基丙烯酸正丁酯(butyl methacrylatepolymer)，聚丙烯酸己酯(hexyl acrylate polymer)，聚甲基丙烯酸己酯(hexylmethacrylate本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种他汀类药物的经皮给药系统，是单一简单胶布贴片系统，包括含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶层和防水透气的衬垫层。

【技术特征摘要】
1.一种他汀类药物的经皮给药系统，是单一简单胶布贴片系统，包括含有他汀类药物的高分子聚合物压敏胶层和防水透气的衬垫层。2.一种他汀类药物的经皮给药系统，是单层简单胶布贴片系统，包括压敏胶黏贴层、含有他汀类药物的能控制药物释放速度的高分子聚合物分散相质层和防水透气的衬垫层。3.一种他汀类药物的经皮给药系统，是储存药库胶布贴片系统，包括压敏胶黏贴层(4)、控制药物释放速度的薄膜(3)、含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层(2)、和防水透气的衬垫层(1)。4.如权力要求3所述的他汀类药物的经皮给药系统，所述的压敏胶黏贴层是聚丙烯酸类高分子聚合物材料(Durotak 387-2287)，控制药物释放速度的薄膜是聚二甲基硅氧烷薄膜，含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层主体由羊毛脂和他汀类药物组成。5.一种他汀类药物的皮下植入法给药系统，包括含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层(2)、透药细孔(5)、包裹薄膜(6)。6.本发明中的他汀类药物包括所有的他汀类药物，比如洛伐他汀(lovastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，普伐他汀(Pravastatin)，阿托伐他汀(atorvastatin)，瑞舒伐他汀(...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱作霖，叶红平，孙萌，
申请(专利权)人：淮北辉克药业有限公司，
类型：发明
国别省市：34[]