【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于一种治疗涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的迁移或凋亡或者血管生成的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗和/或这种联合治疗(co-treatment)的人联合给予(co-administration)有效量的(i)选择性的蛋白质酪氨酸激酶受体拮抗剂；和(ii)至少一种其它化学治疗剂或天然存在的、半合成或合成治疗剂；和/或(iii)放射线治疗或放射免疫治疗。本专利技术还涉及适合的药物组合物(pharmaceutical composition)，其包括有效量的(i)选择性的蛋白质酪氨酸激酶受体拮抗剂；和(ii)至少一种其它化学治疗剂或天然存在的、半合成或合成治疗剂；以及任选与放射治疗或放射免疫治疗联合作为联合制剂用于联合治疗，该联合制剂可同时、分开或连续用于治疗涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的迁移或凋亡或者血管生成的疾病，特别是用于抑制肿瘤生长、存活及转移。本专利技术还涉及联合使用有效量的(i)选择性的蛋白质酪氨酸激酶受体拮抗剂；和(ii)至少一种其它化学治疗剂或天然存在的、半合成或合成治疗剂；用于制备联用药物制剂(pharmaceutical combined pr...
【技术保护点】
一种联用药物，其包括有效量的：（ｉ）拮抗剂或其多晶型物、代谢物或可药用盐，该拮抗剂为选自ＶＥＧＦＲ１至３，ＰＤＧＦＲα和β，ＦＧＦＲ１、２和３，ＥＧＦＲ，ＨＥＲ２，ＩＧＦ１Ｒ，ＨＧＦＲ或ｃ－Ｋｉｔ受体中至少一种的拮抗剂，并且该拮抗剂还为ｓｒｃ酪氨酸激酶家族成员的拮抗剂；和（ｉｉ）至少一种其它的化学治疗剂或天然存在的、半合成或合成治疗剂；并任选适于与放射治疗或放射免疫治疗联合治疗，以联合制剂的形式同时、分开或连续用于治疗涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的迁移或凋亡或者血管生成的疾病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-4-29 03009587.1;EP 2004-1-13 04000508.4;EP1.一种联用药物，其包括有效量的(i)拮抗剂或其多晶型物、代谢物或可药用盐，该拮抗剂为选自VEGFR1至3，PDGFRα和β，FGFR1、2和3，EGFR，HER2，IGF1R，HGFR或c-Kit受体中至少一种的拮抗剂，并且该拮抗剂还为src酪氨酸激酶家族成员的拮抗剂；和(ii)至少一种其它的化学治疗剂或天然存在的、半合成或合成治疗剂；并任选适于与放射治疗或放射免疫治疗联合治疗，以联合制剂的形式同时、分开或连续用于治疗涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的迁移或凋亡或者血管生成的疾病。2.根据权利要求1的联用药物，其中所述的选自VEGFR1至3，PDGFRα和β，FGFR1、2和3，EGFR，HER2，IGF1R，HGFR或c-Kit受体中至少一种的拮抗剂，也是src酪氨酸激酶家族成员的拮抗剂，是src、lck、lyn或fyn的拮抗剂。3.根据权利要求1或2的联用药物，其中所述的选自VEGFR1至3，PDGFRα和β，FGFR1、2和3，EGFR，HER2，IGF1R，HGFR或c-Kit受体中至少一种的拮抗剂，也是src酪氨酸激酶家族成员的拮抗剂，还是下述复合物中至少一种的拮抗剂，所述复合物由细胞周期调节蛋白依赖性激酶与其特异性的细胞周期调节蛋白或与病毒细胞周期调节蛋白所形成的，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8及CDK9与其特异性的细胞周期调节蛋白A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G1、G2、H、I及K所形成的，或是旁分泌IL-6分泌作用的抑制剂。4.根据权利要求1至3任一项的联用药物，其中该联合制剂用于治疗肿瘤疾病，例如人恶性肿瘤。5.根据权利要求4的联用药物，其中该联合制剂用于治疗实体肿瘤。6.根据权利要求5的联用药物，其中该联合制剂用于治疗泌尿生殖器癌、肺癌、肠胃道癌、头及颈癌、恶性间皮瘤、乳腺癌、恶性黑色素瘤或骨头及软组织肉瘤。7.根据权利要求4的联用药物，其中该联合制剂用于治疗血液肿瘤。8.根据权利要求7的联用药物，其中该联合制剂是用于治疗难治的或复发的多发性骨髓症、急性或慢性的骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症或急性淋巴细胞性白血病。9.根据权利要求1至3任一项的联用药物，其中该联合制剂用于治疗非肿瘤疾病，例如糖尿病性视网膜病、类风湿关节炎或牛皮癣。10.根据权利要求1至9任一项的联用药物，其中所述的选自VEGFR1至3，PDGFRα和β，FGFR1、2和3，EGFR，HER2，IGF1R，HGFR或c-Kit受体中至少一种的拮抗剂，该拮抗剂还为src酪氨酸激酶家族成员的拮抗剂，是一种选自下列的化合物(A)(Z)-3-(1-(4-(N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基磺酰基-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-2-吲哚满酮；(B)(Z)-3-(1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-丙酰基-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-2-吲哚满酮；(C)(Z)-3-(1-(4-(二甲基氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(丁基氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(D)(Z)-3-(1-(4-(二甲基氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(E)(Z)-3-(1-(4-(N-甲基磺酰基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(F)(Z)-3-(1-(4-(丁基氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(G)(Z)-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(H)(Z)-3-(1-(4-(二乙基氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(I)(Z)-3-(1-(4-(二乙基氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(N-(3-氯苄基)-氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(J)(Z)-3-(1-(4-(二乙醇胺基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(丁基氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(K)(Z)-3-(1-(4-(二甲基氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(N-(3-氯苄基)-氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(L)(Z)-3-(1-(4-(N-乙酰基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(N-(3-氯苄基)-氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(M)(Z)-3-(1-(4-(丁基氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-(N-(3-氯苄基)-氨基甲酰基)-2-吲哚满酮；(N)(Z)-3-(1-(4-(二甲基氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚-甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮；(O)(Z)-3-(1-(4-(N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-乙酰基-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮；(P)(Z)-3-(1-(4-(乙基氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮；(Q)(Z)-3-(1-(4-(1-甲基-咪唑-2-基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮；(R)(Z)-3-(1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮；(S)(Z)-3-(1-(4-(甲基氨基甲基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮；(T)(Z)-3-(1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮；和(U)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉；或其多晶型物、代谢物或可药用盐。11.根据权利要求10的联用药物，其中所述的选自VEGFR1至3、PDGFRα和β、FGFR1、2和3、EGFR、HER2、IGF1R、HGFR或c-Kit受体中至少一种的拮抗剂，该拮抗剂还为src酪氨酸激酶家族成员的拮抗剂，是3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮，或其多晶型物、代谢物或可药用盐。12.根据权利要求11的联用药物，其中所述的选自VEGFR1至3、PDGFRα和β、FGFR1、2和3、EGFR、HER2、IGF1R、HGFR或c-Kit受体中至少一种的拮抗剂，该拮抗剂还为src酪氨酸激酶家族成员的拮抗剂，是3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的单乙磺酸盐。13.根据权利要求1至12的联用药物，其中所述的其它化学治疗剂或天然存在的、半合成或合成治疗剂选自合成的小分子VEGF受体拮抗剂，小分子生长因子受体拮抗剂，EGF受体和/或VEGF受体和/或整联蛋白(integrin)受体或任何其它蛋白质酪氨酸激酶受体的抑制剂，其不属于合成小分子，EGF受体和/或VEGF受体和/或整联蛋白受体或任何其它蛋白质酪氨酸激酶受体抑制剂，其为融合蛋白，与核酸相互作用并被分类为烷化剂的化合物或铂化合物，与核酸相互作用并被分类为蒽环类抗生素，作为DNA插入剂或DNA交联剂的化合物，其包括DNA小沟结合化合物，抗代谢物，天然存在、半合成或合成博来霉素类抗生素，DNA转录酶抑制剂，特别是拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂，染色质修饰剂，有丝分裂抑制剂，抗有丝分裂剂，细胞周期抑制剂，蛋白酶体抑制剂，酶，荷尔蒙，荷尔蒙拮抗剂，荷尔蒙抑制剂，类固醇生物合成抑制剂，类固醇，细胞因子，缺氧选择性细胞毒素，细胞因子抑制剂，淋巴因子，抗细胞因子抗体，经口及非肠胃耐受诱导剂，载剂，化学放射敏化剂及保护剂，光化学活化药物，合成聚核苷酸或寡核苷酸，其可任选被修饰或共轭，非甾体抗炎药，细胞毒性抗生素，癌细胞表面分子的靶向抗体，金属蛋白酶抑制剂，金属，癌基因抑制剂，基因转录或RNA翻译或蛋白质表达的抑制剂，稀土元素络合物或光化学治疗剂。14.根据权利要求1至13的联用药物，其中所述的其它化学治疗剂或天然存在的、半合成或合成治疗剂是选自小分子VEGF受体拮抗剂，例如vatalanib(PTK-787/ZK222584)，SU-5416，SU-6668，SU-11248，SU-14813，AZD-6474，AZD-2171，CP-547632，CEP-7055，AG-013736，IM-842或GW-786034，EGFR/HER2双重拮抗剂，例如gefitinib，erlotinib，CI-1033及GW-2016，EGFR拮抗剂，例如iressa(ZD-1839)，tarceva(OSI-774)，PKI-166，EKB-569，HKI-272或赫赛汀，促分裂原活化蛋白激酶拮抗剂例如BAY-43-9006或BAY-57-9006，喹唑啉衍生物例如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，或其可药用盐，不分类为合成小分子的蛋白质激酶受体拮抗剂，例如阿曲生坦，美罗华，西妥昔单抗，AvastinTM(贝伐单抗)，IMC-1C11，erbitux(C-225)，DC-101，EMD-72000，vitaxin及imatinib，为融合蛋白的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，例如VEGFtrap，烷化剂或铂化合物，例如美法仑，环磷酸胺，oxazaphosphorine，顺铂，卡铂，奥沙利铂，沙铂，四铂，异丙铂，丝裂霉素，链佐星，卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)，白消安，异环磷酰胺，链佐星，塞替派，苯丁酸氮芥，氮芥例如双氯乙基甲胺，乙撑亚胺化合物，烷基磺酸盐，柔红霉素，多柔比星(阿霉素)，脂质体阿霉素(盐酸多柔比星脂质体)，表柔比星，伊达比星，米托蒽醌，安吖啶，更生霉素，偏端霉素或其衍生物，纺锤菌素，pibenzimol，丝裂霉素，CC-1065，duocarmycin，光辉霉素，色霉素，橄榄霉素，phtalanilide，例如普罗帕脒，二脒草替，氨茴霉素，氮丙啶或亚硝脲或其衍生物，嘧啶及嘌呤类似物或核苷二磷酸还原酶拮抗剂或抑制剂，例如阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶(5-FU)，乌拉莫司汀，氟达拉滨，吉西他滨，卡培他滨，巯嘌呤，克拉屈滨，硫鸟嘌呤，甲氨蝶呤，喷司他丁，羟脲或叶酸，腐草霉素，博来霉素，或其衍生物或其盐类，CHPP，BZPP，MTPP，BAPP，liblomycin，吖啶或其衍生物，利福霉素，放线菌素，甲烯土霉素，喜树碱如伊立替康(camptosar)或托泊替康，安吖啶或其类似物，三环甲酰胺，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如SAHA，MD-275，曲古抑菌素A，CBHA，LAQ824或丙戊酸，来源于植物的抗癌剂，例如紫杉醇(泰素)，多西紫杉醇或泰索帝，长春生物碱类，例如诺维本，长春碱，长春新碱，长春地辛或长春瑞滨，托酚酮生物碱，例如秋水仙素或衍生物，大环内酯例如美登素，柄型菌素，根霉素，抗有丝分裂性肽如拟茎点霉毒素，多拉司他汀，鬼臼乙叉甙或鬼臼毒素衍生物如依托泊苷，替尼泊苷，斯的甘辛，抗有丝分裂氨基甲酸酯衍生物，例如考布他汀或amphetinile，丙卡巴肼，蛋白酶体抑制剂例如波替单抗，酶例如天门冬酰胺酶，聚乙二醇化天门冬酰胺酶(培门冬酶)或胸腺嘧啶-磷酸酶抑制剂，孕酮及雌激素，例如雌莫司汀(T-66)或甲地孕酮，抗雄激素例如氟他米特，康士得，尼鲁米特或醋酸环丙孕酮，芳香酶抑制剂例如aminogluthetimide，阿那曲唑，福美坦或来曲唑，GNrH类似物如亮丙瑞林，布舍瑞林，戈舍瑞林及曲普瑞林，抗雌激素剂如他莫昔芬或其柠檬酸盐，屈洛昔芬，曲沃昔芬，雷洛昔芬或秦哚昔芬，17β-雌二醇衍生...
【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克希尔伯格，弗拉维奥索尔卡，马丁F斯蒂法尼克，安克鲍姆，格尔德芒泽特，雅各布斯CA范米尔，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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