一种丹参酮ⅡA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物及其制备方法技术

一种用于心脑血管疾病的丹参酮ⅡＡ磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，由１－５重量份的丹参酮ⅡＡ磺酸盐、１－５重量份的阿魏酸盐和相应的注射用辅料组成，包括注射液或注射用冻干粉针。通过大量的实验我们确定了丹参酮ⅡＡ磺酸盐和阿魏酸盐的处方量范围，并且找到了该复方制剂的制备方法。药理实验证明本发明专利技术制备的丹参酮ⅡＡ磺酸盐和阿魏酸盐复方注射制剂疗效明显好于单方制剂，无毒性，并且制剂稳定，质量可控。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于心脑血管疾病的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
丹参酮IIA为丹参主要活性成份之一，由其为原料制成的的丹参酮IIA磺酸盐，包括钠盐、钾盐、镁盐，其中丹参酮IIA磺酸钠研究较多，它能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下亦能增强心肌收缩力。可用于冠心病、心绞痛、心肌梗死，也可用于室性早搏。阿魏酸(Ferulic Acid，FA)是川芎、当归等中药材水溶性提取物中主要单体活性成分，属酚酸类化合物。结构中有酚羟基，具抗氧化活性，但在空气中不稳定，因此临床上用其钠盐(Sodium Ferulate，SF)。动物研究结果显示阿魏酸钠能抑制丙二醛及血栓素B2的产生，减轻心肌水肿及乳酸脱氢酶的释放，并能促进6-酮-前列腺F1α的产生，具有抗血小板聚集、舒张血管及心肌保护作用。临床上用于治疗高血压、冠心病、脑动脉硬化和血管闭塞性脉管炎等病症。丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠现在有单独注射液的开发，临床使用也较广泛，通过动物的药效相互影响性试验，我们意外的发现二者在治疗心脑血管疾病领域中因为协同作用的存在同时使用效果更好，但是若将两者注射液同时临床应用会存在下列问题1)注入量过大增加病人的负担；2)溶液混合过程中因为酸碱度和电解质的变化可能会产生不明显的微粒，带来临床不良反应的风险；等等。因此有必要开发二者的复方制剂，该复方制剂不是可以不经过创造性的劳动就可以实现的，复方制剂成分的有效比例也不是显而易见，我们正是通过药效的相互影响性试验意外发现了二者混合使用有更好的效果，并且成功制备了复方制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的复方注射制剂，本专利技术的另一个目的是提供该注射制剂的制备方法。为了达到上述目的，我们提供了一种丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，由1-5重量份的丹参酮IIA磺酸盐、1-5重量份的阿魏酸盐和相应的注射用辅料组成，包括注射液或注射用冻干粉针。丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐优选钠盐、钾盐或镁盐。丹参酮IIA磺酸盐更优选丹参酮IIA磺酸钠，阿魏酸盐更优选阿魏酸钠。丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠的质量比优选1∶(1-5)。更优选丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠的质量比为1∶2。当剂型为注射用冻干粉时，注射用辅料可选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、乳糖、右旋糖苷或其混合物。其中优选注射用辅料为甘露醇。我们制备了冻干粉针剂，其中每支冻干粉含有60mg的丹参酮IIA磺酸钠和120mg的阿魏酸钠。我们还提供了丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤1)取处方量丹参酮IIA磺酸盐充分溶解于注射用水中，加入处方量阿魏酸盐充分溶解，加入注射用辅料，除菌过滤得浓配液；2)将浓配液补加注射用水至所需体积，按注射制剂常规方法制成注射液或注射用粉针剂即得。上面所述的丹参酮IIA磺酸盐包括丹参酮IIA磺酸钠，阿魏酸盐包括阿魏酸钠。以上所述丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐药物组合物的制备方法，所述的注射用辅料为骨架支撑剂甘露醇，制成浓溶液后加注射用水调整至所需体积，0.22微米微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，加塞，冻干，压盖即得。其中骨架支撑剂甘露醇冻干前的浓度优选9％。在丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐药物组合物的制备方法中，当制成小水针和大输液时，还可以加入等渗调节剂，可以是氯化钠或葡萄糖。在制剂分装过程中为了增加制剂的稳定性可以用氮气保护。我们还提供了丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐药物组合物作为制备治疗脑血栓、冠状动脉硬化、冠心病、心肌缺血、脉管炎等心脑血管疾病中的应用。通过实验我们成功的制备了丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的复方注射制剂，包括注射液和注射用冻干粉针。实验中我们发现并不是所有的处方比例均能达到治疗心脑血管疾病(尤其是对垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血的影响、对结扎冠状动脉所致大鼠急性心肌缺血的影响)的协同增强作用，从而确定了本专利技术的处方量范围。不同的制剂方法对于产品的稳定性是有影响的，在制备过程中我们对比了多种溶解形式，确定由本法制备过程制备的制剂稳定性出人意料的好，制剂36个月(加速实验确定)后仍稳定。药理实验证明本专利技术制备的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐复方注射制剂疗效明显好于单方制剂，无毒性，并且制剂稳定，质量可控。具体实施例我们通过实施例进一步说明本专利技术实施例1注射用丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠复方冻干粉的制备取处方量丹参酮IIA磺酸钠3g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加热到80℃保持温度30分钟，脱碳后再加入处方量阿魏酸钠15g，充分溶解，加入甘露醇3.6g，充分溶解，过0.22微米微孔滤膜，得浓配液；将浓配液补加注射用水至所需体积400ml，调节pH值至5.5，过0.22微米微孔滤膜，分装于10ml西林瓶中，每只装量4ml，加塞，冻干，压盖，加铝盖，即得。批号DSA-1实施例2注射用丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸盐复方冻干粉的制备取处方量丹参酮IIA磺酸钠6g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加热到80℃保持温度30分钟，脱碳后再加入处方量阿魏酸盐12g，充分溶解，加入甘露醇3.6g，充分溶解，过0.22微米微孔滤膜，得浓配液；将浓配液补加注射用水至所需体积400ml，调节pH值至5.7，过0.22微米微孔滤膜，分装于10ml西林瓶中，每只装量4ml，加塞，冻干，压盖，加铝盖，即得。批号DSA-2实施例3注射用丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠复方冻干粉的制备取处方量丹参酮IIA磺酸钠4g，充分溶解于250ml注射用水中，加入0.25g的活性炭加热到80℃保持温度30分钟，脱碳后再加入处方量阿魏酸钠8g，充分溶解，加入甘露醇3.6g，半胱氨酸0.2g，充分溶解，过0.22微米微孔滤膜，得浓配液；将浓配液补加注射用水至所需体积400ml，调节pH值至5.8，过0.22微米微孔滤膜，分装于10ml西林瓶中，每只装量4ml，加塞，冻干，压盖，加铝盖，即得。批号DSA-3实施例4注射用丹参酮I I A磺酸钠和阿魏酸钠复方冻干粉的制备方法同实施例1，处方为丹参酮IIA磺酸钠 9g阿魏酸盐9g制成100支。批号DSA-4实施例5注射用丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠复方冻干粉的制备方法同实施例1，处方为丹参酮IIA磺酸钠 12g 阿魏酸盐 6g制成100支。批号DSA-5实施例6注射用丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠复方冻干粉的制备方法同实施例1，处方为丹参酮IIA磺酸钠 15g阿魏酸钠 3g制成100支。批号DSA-6实施例7注射用丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠复方冻干粉的制备方法同实施例1，处方为丹参酮IIA磺酸钠 16g阿魏酸盐 2g制成100支。批号DSA-7实施例8DSA对垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血的影响实验药物本专利技术注射用冻干粉针，DSA-1(阿魏酸钠∶丹参酮IIA磺酸钠5∶1)，DSA-2(阿魏酸钠∶丹参酮IIA磺酸镁2∶1)垂体后叶素注射液，规格10u/ml生理盐水实验动物Wistar II级大白鼠70只，雌性，体重160g-200g。实验方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丹参酮ⅡＡ磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，由１－５重量份的丹参酮ⅡＡ磺酸盐、１－５重量份的阿魏酸盐和相应的注射用辅料组成，包括注射液或注射用冻干粉针。

【技术特征摘要】
1.一种丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，由1-5重量份的丹参酮IIA磺酸盐、1-5重量份的阿魏酸盐和相应的注射用辅料组成，包括注射液或注射用冻干粉针。2.如权力要求1所述的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，其特征是丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐指的是钠盐、钾盐或镁盐。3.如权力要求2所述的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，其特征是丹参酮IIA磺酸盐是丹参酮IIA磺酸钠，阿魏酸盐是阿魏酸钠。4.如权力要求3所述的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，其特征是丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠的质量比为1∶(1-5)。5.如权力要求4所述的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，其特征是丹参酮IIA磺酸钠和阿魏酸钠的质量比为1∶2。6.如权力要求4或5所述的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，其特征是剂型为注射用冻干粉，注射用辅料可选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、乳糖、右旋糖苷或其混合物。7.如权力要求6所述的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，其特征是注射用辅料为甘露醇。8.如权力要求6所述的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐的药物组合物，其特征是每支冻干粉含有60mg的丹参酮IIA磺酸钠和120mg的阿魏酸钠。9.如权力要求1所述的丹参酮IIA磺酸盐和阿魏酸盐药物组合物的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，刘二伟，
申请(专利权)人：广东中科药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]