恩替卡韦固体分散组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮或柠檬酸的固体分散组合物及其制备方法。恩替卡韦在固体分散组合物中具有高度均匀分散性，恩替卡韦的水溶性得到了大幅度提高。该固体分散组合物应用于固体制剂中，有利于提高产品质量和生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药
本专利技术主要涉及恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物和恩替卡韦与柠檬酸固体分散组合物及它们的制备方法，还涉及到该固体分散组合物为主要活性成份的药物制剂。
技术介绍
恩替卡韦，其结构式为 恩替卡韦是治疗乙肝病毒感染的抗病毒性物质。2005年4月8日在美国上市，每日剂量为0.5mg。美国专利US5206244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途。恩替卡韦具有良好的耐受性，不良反应轻微且具有可逆性。WO98/09964和WO04/052310说明书中公开了恩替卡韦的改进合成方法。这些文件中公开的是结晶形态的恩替卡韦，没有对晶态的特征进行描述。恩替卡韦略溶于水，由于溶解度不大，对其固体制剂的溶出度有较大影响。目前，恩替卡韦的制剂技术有以下不足①恩替卡韦的日服用量仅为0.5mg，若将恩替卡韦制成的固体制剂如片剂或胶囊剂的重量为100mg的话，则恩替卡韦在制剂中所占的重量仅为0.5％。所以在制备固体药物制剂的过程中，恩替卡韦与药用辅料很难混合均匀，往往造成固体制剂产品含量均匀度不合格。文件CN1310999公开了一种制备低含量恩替卡韦药物制剂的方法，是通过先将恩替卡韦和粘合性物质形成水溶液，然后以喷雾或液流的方式把溶液沉着到载体基质的颗粒表面，加热干燥除去载体表面上的溶剂，再与其它辅料如崩解剂和/或润滑剂混合，然后再制成固体制剂。此法工艺复杂，恩替卡韦/载体基质颗粒容易聚集而不容易制成恩替卡韦含量均匀性分布良好的固体制剂。②恩替卡韦在水中的溶解度处于溶与略溶之间，由于溶解度不理想，故不利于其固体制剂的生物利用度提高。文件CN1699365A公布了恩替卡韦在水中的溶解度小于4g/100ml，还公布了将恩替卡韦制成钠盐及方法。将恩替卡韦制成钠盐，是将其结构中的碳基转化为稀醇式结构，羟基上的氢被钠离子取代。这样水溶性有了很大的提高，但实际上恩替卡韦已转化成了另一种物质。这种物质结构上的变化，国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》中规定，应该按另一种新药来对待。附图说明恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物X-射线粉末衍射图谱。图谱表明恩替卡韦是以无结晶形态存在于该固体分散组合物中的。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，我们意外地发现，恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物和恩替卡韦与柠檬酸固体分散组合物可用喷雾干燥法或减压浓缩干燥法来制备，并且工艺简便易行。所得产品的活性成份具有高度均匀分散性，十分有利于固体制剂的制备；水溶解性大大增加，能显著地提高药物的溶出速率，对提高生物利用度具有重大意义。本专利技术目的之一是提供恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮或柠檬酸制备成的固体分散组合物。其中恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮或柠檬酸的重量比例为1∶1-1∶100，优选1∶5-1∶10。所述的恩替卡韦是结晶形态的、非结晶形态的，也可以是在溶剂中溶解状态的(如精制过的未进行结晶的反应液)；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为15000-60000，优选30000；所述的柠檬酸是含一分子结晶水的柠檬酸，也可以选用无结晶水柠檬酸。本专利技术的又一目的是提拱一种恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮或柠檬酸的固体分散组合物的制备方法。同时提供一种含固体分散组合物的药物制剂及制备方法。本专利技术固体分散组合物的制备方法a、取恩替卡韦、聚乙烯吡咯烷酮或柠檬酸，重量比例为1∶1-1∶100，加入溶剂溶解或各自加入溶剂溶解后混合，然后将溶液进行喷雾干燥，所得固体物质在30-50℃进行减压干燥至恒重，粉碎，即得本专利技术固体分散组合物。b、取恩替卡韦、聚乙烯吡咯烷酮或柠檬酸，重量比例为1∶1-1∶100，加入适量溶剂溶解或各自加入溶剂溶解后混合，溶液在30-50℃减压浓缩成固体，再减压干燥至恒重，粉碎，即得本专利技术固体分散组合物。其中制备恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物时，可选的溶剂有甲醇、乙醇、丙酮，优选乙醇；制备恩替卡韦与柠檬酸固体分散组合物时可选的溶剂有甲醇、乙醇、水或它们的混合物，优选乙醇与水的混合物。溶解度试验a、取恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物(1∶4)10g，于室温置25ml容量瓶中，加水稀释至刻度，充分摇晃，可得透明液体；另取恩替卡韦1g，置25ml容量瓶中，加水至刻度，充分摇晃，有部分恩替卡韦不能溶解。可见本专利技术恩替卡韦聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物可使恩替卡韦的溶解度达到8％，而恩替卡韦在水中的溶解度不到4％。b、取恩替卡韦与柠檬酸固体分散组合物(1∶3)10g，于室温置25ml容量瓶中，加水稀释至刻度，充分摇晃，可得透明液体；说明恩替卡韦在水中的溶解度已达13.3％，大大提高了恩替卡韦在水中不到4％的溶解度。经测定，恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物的熔融温度大于150℃，热差分析只能发现玻璃化转变温度，无熔点。粉碎后流动性较好。X-射线粉末衍射表明，恩替卡韦在该固体分散组合物中是无晶形态的。《中华人民共和国药典》2005年版第二部对片剂、胶囊剂等固体制剂规定，若主药在制剂中的重量含量小于5％时，应检查含量均匀度。这是因为主药含量小于5％时，主药与药用辅料不易混合均匀，容易出现制剂含量不均匀现象，从而严重影响产品质量。根据恩替卡韦的使用剂量，每片(粒)恩替卡韦的含量应为0.1mg-0.5mg。若片剂(或胶囊)的重量为100mg，那么主药含量仅为0.1％-0.5％，大大低于药典规定的5％的界限。本专利技术将恩替卡韦制成高度均匀分散性的固体分散组合物，就取得了相对提高恩替卡韦在制剂中百分含量的同样效果，使产品的含量均匀度容易合格，从而可以避免不必要的损失，提高用药的有效性和安全性。含量均匀度试验，按照《中华人民共和国药典》2005年版第二部附录XE方法进行检查。含量测定采取高效液相色谱(PHLC)法，条件为AlltechC18，150mm×4.6mm柱子，用乙腈/磷酸盐缓冲液梯度洗脱。先用5％乙腈/95％PH＝6.0磷酸盐缓冲液洗脱5分钟，从第5分钟到30分钟用梯度洗脱，洗脱液从5％乙腈/95％PH＝6.0的磷酸盐缓冲液线性增加到50％乙腈/50％PH＝6.0的磷酸盐缓冲液，然后在此溶媒比例再维持15分钟洗脱。溶速1.0ml/分钟，波长225nm，以峰面积计算。检查1取1g恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物(1∶4)，粉碎，分为10等份，在每份样品中各精密称取2.5mg，用HPLC法测定以标示量为100的相对含量，见表1。表1 标准差(S=Σ(X-X‾)2n-1)]]>经计算，S＝0.1317标示量与均值之差的绝对值A＝|100-X|＝|100-100.746|＝0.746则A+1.80S＝0.746+1.8×0.1317＝0.9830药典规定，A+1.80S≤15.0即表明含量均匀度符合规定，而本专利技术固体分散组合物的A+1.80S＝0.9830，说明含量具有高度均匀性。检查2取1g恩替卡韦与柠檬酸固体分散组合物(1∶4)，粉碎，分为10等份，在每份样品中各精密称取2.5mg，用HPLC法测定以标示量为100的相对含量，见表2。表2 标准差S(S=Σ(X-X‾)2n-1)]]>经计算S＝0.2944标示量与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物，其特征在于分散组合物中恩替卡韦和聚乙烯吡咯烷酮是无晶型态的，恩替卡韦在其中具有高度分散均匀性。

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物，其特征在于分散组合物中恩替卡韦和聚乙烯吡咯烷酮是无晶型态的，恩替卡韦在其中具有高度分散均匀性。2.根据权利要求1所述的固体分散组合物，其特征在于所述的固体分散组合物在水中溶解度较大，其中恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶1～1∶1003.根据权利要求1所述的固体分散组合物，其特征在于对所述的固体分散组合物进行热差分析只能发现玻璃化转变温度，无熔点，熔融温度较高，粉碎后流动性较好。4.根据权利要求1所述的固体分散组合物，其特征在于该固体分散组合物的X-射线粉末衍射光谱图中不显恩替卡韦的结晶衍射峰。5.一种恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物的制备方法，其特征在于按下述方法制备；取恩替卡韦适量，溶于适量溶媒中；取聚乙烯吡咯烷酮适量加入到上述溶媒中，搅拌使溶解，溶液在35-50℃减压浓缩，制成固体，或用喷雾干燥方法制成固体，将固体减压干燥至恒重，研细，制得恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物。6.根据权利要求5所述的恩替卡韦与聚乙烯吡咯烷酮固体分散组合物的制备方法，其特征在于所用恩替卡韦是结晶形态的、非结晶形态的或是在溶媒中溶解状态的恩替卡韦。7.根据权利要求5所述的固体分散组合物，其特征在于优选分子量为30000的聚乙烯吡咯烷酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈东升，梅世昌，李志海，
申请(专利权)人：李志海，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]