本发明专利技术涉及选自Ｎ－［２－羟基－３－（１－哌啶基）－丙氧基］－吡啶－１－氧－３－羧酰亚胺氯化物，其旋光活性对映异构体及其对映异构体的混合物，以及外消旋和旋光活性化合物的药学上可接受的盐的化学物质在制备用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺(carboximidoyl)氯化物在治疗神经变性疾病中的用途。
技术介绍
众所周知，神经变性疾病是渐进的、破坏性的、慢性的与年龄有关的病症。随着预期寿命的增加，这些与年龄有关的疾病的发生率在未来几十年会显著地增加。当前这些疾病的治疗只是对症治疗，由于对这些多病因疾病的原因很不了解，病因治疗还不存在。虽然在这些疾病如阿耳茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化症(MS)、神经病变、亨延顿舞蹈病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中中枢神经系统(CNS)的细胞损伤和损失的病因和实际定位可能不同，但在疾病发展和细胞内事件(intracellular event)中有很多共同点。虽然在许多神经变性疾病的对症治疗中已经取得了很大进步，但是对延缓并且可能停止这些疾病进程的药理学和生物药理学疗法仍然有巨大的、未满足的需要。AD是最常见的神经变性疾病并且是痴呆的最常见的形式(有80％的病例是由其造成的)。AD的特征为记忆丧失、语言退化、视觉空间技能受损、判断力差、态度淡漠，但保持了运动功能。阿耳茨海默病的症状首先表现为记忆减退，在几年内认识力，人格和活动能力遭到破坏。还可能发生意识错乱和坐立不安。大脑中淀粉样蛋白斑和神经元纤维缠结是该病的突出特征，在大脑中对记忆和其他心智能力极为重要的区域也存在神经细胞的损失。该病通常在60岁以后开始，危险性随年龄而上升。虽然年轻人也可能得阿耳茨海默病，但不很常见。约3％的65-74岁男性和女性患有AD，85岁及以上的人接近一半可能患有该病。当今阿耳茨海默病还不能治愈，在诊断后患者通常存活约8-10年。在市场上有很多药，它们可帮助在有限时间内防止一些症状恶化。另外，一些药物可以帮助控制AD的行为症状。目前有四种药物经FDA批准用于治疗轻度到中度AD的症状。这些药物已知是胆碱酯酶抑制剂，研究显示，其可预防乙酰胆碱的破坏，乙酰胆碱被认为是对记忆和思维重要的大脑化学物质。虽然这些药物都无法阻止疾病本身，但是它们能够在有限时间内帮助延缓或预防症状恶化并且可以帮助较长时间维持自主性。随着疾病发展，大脑产生越来越少的乙酰胆碱，而药物会可能最终丧失其效果。艾斯能(Exelon)和Reminyle是这类药物中最成功并已上市的药物(参见Neurodegenerative DisordersThe world market 2002-207；a VisiongainReport；VISIONGAINTM，2003；还参见Terry AV和Buccafusco JJThe cholinergic hypothesis of age and Alzheimer′s disease relatedcognitive deficitsrecent challenges and their implications for noveldrug development；The Journal of pharmacology and experimentaltherapeutics，306821-27，2003；和Cummings JLUse of cholinesteraseinhibitors in clinical practiceevidence based recommendations；Am JGeriatr Psychiatry 11131-45，2003。)。其他的AD治疗试验包括银杏(Ginko biloba)提取物-作为抗氧化剂，但是到目前为止这些研究在AD患者中还没有显示出明确的功效。试验的非类固醇抗炎药直到现在为止也没有证明有效。在欧洲新近批准的Ebixa(Memantine(美金刚))，是一种非特异性的NMDA拮抗剂，由Merz和Lundbeck销售，开始与号称治疗金标准的安理申(Aricept)竞争。迄今临床试验产生阳性结果(Mintzer JEThe search for better noncholinergic treatment options for Alzheimer′sdisease，J Clin Psychiatry 64，suppl 918-22，2003；和Reisberg B et al.Memantine in moderate to severe Alzheimer′s disease，N Engl J Med3481333-41，2003。)。另外，到目前为止关于发展能减少淀粉状蛋白β产生并通过免疫法清除淀粉样沉积物的药物的免疫法仍然是有争议的方法。PD在发病率和重要性上是排第二的神经变性疾病。当称为黑质的大脑区域的某些细胞死亡或受到损伤时会发生帕金森病。神经元(neuronal)死亡的确切原因并不清楚，但是氧化应激和线粒体电子传递链异常-尤其是复合物I活性的降低-是广泛公认的。这些神经元产生称为多巴胺的重要化学物质，其是负责在黑质和纹状体之间传递信号的化学信使。帕金森病的症状包括震颤，或手、胳膊、腿和下颌无意识的并且节律性的运动是主要特征。典型地，震颤在个体休息时发生而在有益运动时好转；自发运动逐渐丧失，经常导致多种问题例如“冻结”，心智技能或敏捷性减退、变声以及面部表情减少；肌肉强直，或四肢僵直，在所有肌群均会发生但是在胳膊、双肩或颈部肌肉最常见；姿势不稳定，或伴有肘部、膝部和臀部弯曲的屈身(stooped)、弯曲姿势；自动运动逐步丧失，包括眨眼以及吞咽频率降低；步态不稳；抑郁和痴呆。该病的患者当前有很多治疗选择并且其数量在未来10至15年内将会稳定上升。治疗帕金森病最初有效的疗法，卡比多巴/左旋多巴(Sinemet-Bristol Myers Squibb)，于1970年引入并引起该病治疗的根本变革。该疗法证明在控制症状例如震颤、运动徐缓、平衡和强直方面非常有效。然而，运动障碍的副作用以及因长时间治疗的效果减低证明需要替代疗法和/或辅助药物以抵消副作用。多巴胺激动剂，于1980年代进入市场，满足了这一需要。这些药物被证明作为多巴胺调节剂和延迟新诊断的帕金森患者对卡比多巴/左旋多巴疗法需要的单一疗法有效。在PD市场上其他新近开发的疗法例如COMT抑制剂、抗胆碱能药和司来吉兰(selegiline)/塞利吉林(deprenyl)也有效，虽然不显著(参见Neurodegenerative DisordersThe world market 2002-207；aVisiongain Report；VISIONGAIN TM 2003。)肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，有时称作Lou Gehrig氏病，是一种快速地进行性、常常致命的神经疾病，该疾病攻击负责控制随意肌的神经细胞(神经元)。该疾病是最常见的运动神经元病，其特征为运动神经元的逐步退化和死亡(Rowland LP，Schneider NAAmyotrophiclateral sclerosis.N Engl J Med 3441688-1700，2001。)。运动神经元是位于大脑、脑干和脊髓的作为神经系统和身体随意肌之间控制单元和极其重要的通信链的神经细胞。来自大脑运动神经元(称做上运动神经元)的信息传输本文档来自技高网...
【技术保护点】
选自Ｎ－［２－羟基－３－（１－哌啶基）－丙氧基］－吡啶－１－氧－３－羧酰亚胺氯化物、其旋光活性对映异构体或其对映异构体的混合物、以及外消旋和旋光活性化合物的药学上可接受的盐的化学物质在制备用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物方面的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HU 2003-10-30 P 03035841.选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物、其旋光活性对映异构体或其对映异构体的混合物、以及外消旋或旋光活性化合物的药学上可接受的盐的化学物质在制备用于治疗或预防神经变性疾病的药物组合物方面的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化学物质是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述化学物质是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的盐。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述化学物质是(+)-R-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧-3-羧酰亚胺氯化物的柠檬酸盐。5.根据权利要求1-4中任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：L格林史密斯，G博恩斯托克，R乌尔班尼克斯，
申请(专利权)人：塞特雷克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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