化学修饰的阿德福韦或泰诺福韦制造技术

本发明专利技术涉及对药物分子进行化学修饰以改善现有药物的不足，具体来说是阿德福韦（Ａｄｅｆｏｖｉｒ，ＰＭＥＡ）和泰诺福韦（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ，ＰＭＰＡ）与聚乙二醇的结合物，阿德福韦和泰诺福韦和糖基化聚乙二醇结合的结合物，还涉及它们的制备方法和在抗病毒方面的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对药物分子进行化学修饰以改善现有药物的不足，具体来说是阿德福韦(Adefovir，PMEA)或泰诺福韦(tenofovir，PMPA)与聚乙二醇的结合物，阿德福韦或泰诺福韦和糖基化聚乙二醇结合的结合物，还涉及它们的制备方法和在抗病毒方面的应用。
技术介绍
阿德福韦和泰诺福韦是结构相近的核苷类似物，具有广谱的抗病毒活性，其结构式为 其中A可选择H或CH3，当A代表H时，即为阿德福韦；当A代表CH3时，即为泰诺福韦。临床试验发现阿德福韦和泰诺福韦都具有较好的抗艾滋病病毒(HIV)、乙肝病毒(HBV)活性。实验证实阿德福韦和泰诺福韦对体外培养的鸭肝细胞、人肝癌细胞系中乙型肝炎病毒的复制和表达具有显著的抑制作用。动物试验研究表明，阿德福韦和泰诺福韦对于体内的肝炎病毒的复制和表达也具有显著的抑制作用。在长期应用核苷类似物如拉咪夫定等治疗过程中，容易发生病毒基因的突变，从而发生抗药性。研究表明，阿德福韦和泰诺福韦不仅对于野生株具有显著的抑制作用，而且对于拉咪夫定等的耐药病毒株也具有显著的抑制作用(国外医学病毒学分册，2001，3/8，85-90；Hepatology 2004，401421-25)。但在生理pH情况下，分子中直接暴露的膦酸根限制了阿德福韦和泰诺福韦对肠道的穿透力，使得它们在动物和人体中的生物利用度降低，限制了其对疾病的治疗作用。通过对阿德福韦上膦酸官能团的修饰，已经合成出阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)和泰诺福韦酯(tenofovir disoproxil)，结构式如下 阿德福韦酯 泰诺福韦酯阿德福韦酯和泰诺福韦酯的抗病毒部分分别是PMEA和PMPA，进入体内完全转化为PMEA和PMPA而发挥作用。作为阿德福韦和泰诺福韦的前体药物，阿德福韦酯和泰诺福韦酯中膦酸盐上的电荷得到了屏蔽，增加了母体的脂溶性，提高了对肠道细胞膜的穿透力，其口服生物利用度也得到相应的增加。但是，阿得福韦酯在人体内主要集中分布在肾、肝和肺，临床研究发现阿得福韦酯具有较大的肾毒性，因此只能采用10mg/天的非优化的治疗剂量，这在一定程度上限制了其对疾病的治疗效果。泰诺福韦酯的肾毒性比阿得福韦酯小，但口服剂量需要150-300mg，生物利用度较低，因此，目前仍在寻找更好的前体药物。目前，临床得以应用的抗乙肝病毒(HBV)药物种类十分有限，已上市药物包括拉咪夫定、阿得福韦酯、恩地卡韦，这些药物的水溶性很差，难以制成注射途径给药的剂型，只有口服给药，临床特别缺乏注射给药途径的抗HBV药物，未满足临床上急重病人的需要。当前，利用聚乙二醇修饰药物已是一种成熟的技术，药物经聚乙二醇修饰后，一方面分子量显著增加，另一方面聚乙二醇对药物形成屏障，可减少药物的肾清除。药物动力学性质也因而发生较大变化，吸收迟缓、分布容积减小、血浆半衰期延长。因此血药浓度能够长时间维持在较平稳的水平，从而使疗效增强，特别是在抗病毒治疗中，因为持续的抗病毒压力可防止病毒复制，从而抑制耐药变异株的产生。此外，给药间隔延长可提高患者对治疗的依从性，改善患者生活质量，这也有助于改善临床疗效。血药浓度的平稳化还有另外一个益处，即减少血浆药物浓度峰谷波动所引起的不良反应，提高了安全性。我们将阿德福韦和泰诺福韦与聚乙二醇结合可改善它们的药动学性质，以期得到长效低毒的抗病毒药物。肝细胞半乳糖受体(hepatocyte galactose receptor，H-Gal-R)存在于哺乳动物的肝实质细胞膜上，能特异地识别和结合非还原半乳糖或N-乙酰半乳糖为末端的糖蛋白，通过胞吞作用将其转运到胞内溶酶体进行代谢，利用H-Gal-R介导的各种药物可定向转移到肝细胞内发挥作用。实验证实，H-Gal-R介导系统对肝有较高的亲和性，且肝吸收迅速。由于乙型肝炎病毒核心抗原存在于肝细胞内，核苷类药物需进入肝细胞，并经胸腺嘧啶核苷激酶催化磷酸化后方显效，而核苷类药物不易透过肝细胞，且乙肝病毒感染的细胞缺少胸腺嘧啶核苷激酶，宿主细胞磷酸化作用缓慢，达不到抑制病毒复制的有效浓度，大剂量给药可提高血药浓度，但在血中未被磷酸化的药物可迅速经肾排泄而出现血尿和肾功能障碍等毒副作用(World Chin J Digestol 2003 June；11(6)799-802)。本专利技术将糖基化聚乙二醇结合到阿德福韦和泰诺福韦上，将药物定向转移到肝细胞内，从而提高了阿德福韦和泰诺福韦的治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是对具有广谱抗病毒活性的核苷类似物阿德福韦和泰诺福韦进行化学修饰以提供一种新的长效低毒的抗病毒药物，以及一种具有高度肝细胞靶向性的阿德福韦和泰诺福韦前药。本专利技术的另一个目的是提供对阿德福韦和泰诺福韦进行化学修饰的方法。本专利技术的再一个目的是提供上述阿德福韦和泰诺福韦前药在抗病毒领域、特别是抗乙肝病毒领域的应用。本专利技术所述的阿德福韦和泰诺福韦与聚乙二醇或末端糖基化的聚乙二醇结合物，具有如下通式 其中，A为H或CH3；R为形式如X-Y的结构，即基团X和Y的组合，其中Y为H、C1-6的直链、支链或环状的烷基、乳糖和/或其衍生物、半乳糖和/或其衍生物，其中X为O、NH、O-CO、CO-O、S-S、SO2、O-NH、NH-O、O-CO-O、NH-CO-O、O-CO-NH、O-W、NH-W、O-CO-W、CO-O-W、O-W-O、O-W-NH、O-W-CO-O、NH-W-NH、NH-W-O、NH-W-CO-O、CO-O-W-O、CO-O-W-NH或CO-O-W-CO-O，其中W为低级烷基或芳基，X的作用是连接聚乙二醇的末端基团，特别是与乳糖或半乳糖的连接，乳糖、半乳糖与聚乙二醇的连接一般是以酯键和甙键、肽键、亚胺酯键偶连；R’为CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2，n＝11-450；R”为O、NH、O-CO、CO-O、S-S、SO2、O-NH、NH-O、O-CO-O、NH-CO-O、O-CO-NH、O-Z、NH-Z、O-CO-Z、CO-O-Z、O-Z-O、O-Z-NH、O-Z-CO-O、NH-Z-NH、NH-Z-O、NH-Z-CO-O、CO-O-Z-O、CO-O-Z-NH或CO-O-Z-CO-O，其中Z为低级烷烃或芳烃，R”是用于连接聚乙二醇长链R’和阿德福韦或泰诺福韦中磷酸酯的基团，以上基团自左到右分别与R’和磷酸酯链接；上述的低级烷基为C1-6直链、支链或环状的亚烃基，芳烃为苯或其衍生物或芳香杂环化合物或其衍生物的亚基。当A为H时为阿德福韦衍生物，当A为CH3时为泰诺福韦衍生物；当Y为C1-6直链、支链或环状的烷基，可以为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2C本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿德福韦和泰诺福韦的聚乙二醇化衍生物，其通式为：＊＊＊其中，Ａ为Ｈ或ＣＨ↓［３］；Ｒ为形式如Ｘ－Ｙ的结构，其中Ｙ为Ｈ、Ｃ↓［１－６］的直链、支链或环状的烷基、乳糖和／或其衍生物、半乳糖和／或其衍生物，其中Ｘ为Ｏ、ＮＨ、Ｏ－ＣＯ、ＣＯ－Ｏ、Ｓ－Ｓ、ＳＯ↓［２］、Ｏ－ＮＨ、ＮＨ－Ｏ、Ｏ－ＣＯ－Ｏ、ＮＨ－ＣＯ－Ｏ、Ｏ－ＣＯ－ＮＨ、Ｏ－Ｗ、ＮＨ－Ｗ、Ｏ－ＣＯ－Ｗ、ＣＯ－Ｏ－Ｗ、Ｏ－Ｗ－Ｏ、Ｏ－Ｗ－ＮＨ、Ｏ－Ｗ－ＣＯ－Ｏ、ＮＨ－Ｗ－ＮＨ、ＮＨ－Ｗ－Ｏ、ＮＨ－Ｗ－ＣＯ－Ｏ、ＣＯ－Ｏ－Ｗ－Ｏ、ＣＯ－Ｏ－Ｗ－ＮＨ或ＣＯ－Ｏ－Ｗ－ＣＯ－Ｏ，其中Ｗ为低级烷基或芳基；Ｒ’为ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ↓［２］，ｎ＝１１－４５０；Ｒ”为Ｏ、ＮＨ、Ｏ－ＣＯ、ＣＯ－Ｏ、Ｓ－Ｓ、ＳＯ↓［２］、Ｏ－ＮＨ、ＮＨ－Ｏ、Ｏ－ＣＯ－Ｏ、ＮＨ－ＣＯ－Ｏ、Ｏ－ＣＯ－ＮＨ、Ｏ－Ｚ、ＮＨ－Ｚ、Ｏ－ＣＯ－Ｚ、ＣＯ－Ｏ－Ｚ、Ｏ－Ｚ－Ｏ、Ｏ－Ｚ－ＮＨ、Ｏ－Ｚ－ＣＯ－Ｏ、ＮＨ－Ｚ－ＮＨ、ＮＨ－Ｚ－Ｏ、ＮＨ－Ｚ－ＣＯ－Ｏ、ＣＯ－Ｏ－Ｚ－Ｏ、ＣＯ－Ｏ－Ｚ－ＮＨ或ＣＯ－Ｏ－Ｚ－ＣＯ－Ｏ，其中Ｚ为低级烷基或芳基，以上基团自左到右分别与Ｒ’和磷酸酯链接；上述的低级烷烃为Ｃ↓［１－６］直链、支链或环状的亚烃基，芳烃为苯或其衍生物或芳香杂环化合物或其衍生物的亚基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张爱明，张喜全，徐宏江，杨玲，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]