阿司匹林触发的脂质介体制造技术

本发明专利技术公开了阿司匹林触发的脂质介体（ＡＴＬＭ），它们可用于治疗或预防与包括缺血在内多种疾病相关的炎症。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利申请200510054411.X，“阿司匹林触发的脂质介体”的分案申请。
技术介绍
过去的25年中，各种报道称用亚麻籽、加拿大低酸油菜籽油或鱼油通过饮食补充ω-3聚不饱和脂肪酸(w-3 PUFA)对患者和实验室动物有益(1.De Caterian，R.，S.Endres，S.D.Kristensen和E.B.Schmidt编的1993年的n-3脂肪酸和血管疾病，Springer-Verlag，London；和2.Lands，W.E.M.，编的1987年的有关聚不饱和脂肪酸和类花生酸的AOCS短期会议的记录汇编。American Oil Chemists’Society，Champaign，IL)。这些报道中对其潜在的抗血栓、免疫调节、和在动脉硬化、关节炎和哮喘中的抗炎反应，以及抗肿瘤和抗转移等作用有生动的论述(Ref.1和Iigo，M.T.Nakagawa，C.Ishikawa，Y.Iwahori，M.Asamoto，K.Yazawa，E.Araki和H.Tsuda，1997，二十二碳六烯酸抑制结肠癌26向肺部转移的作用。英国癌症杂志，75650-655)。最近发现，主要的饮食ω-3 PUFA，二十碳五烯酸(C205ω-3；EPA)和二十二碳六烯酸(C226ω-3；DHA)对于局部缺血引起的心室纤维性颤动具有显著效果，而且对狗具有预防心脏病突发性死亡的作用，他们对于心血管病的预防作用因而受到广泛关注(4.Billman，G.E.等，1999，纯ω-3聚不饱和脂肪酸预防狗心脏病突发性死亡的作用。循环，992452-2547)。由于发现补充ω-3 PUFA对于婴儿营养、心血管疾病和神经健康可能具有预防和/或治疗作用，所以希望能由某国际专门小组制定出建议饮食摄入量(5.Simopoulus，A.P.等，1999，有关ω-6和ω-3脂肪酸的必要性及其建议饮食摄入量的研讨会记录，J.Am.Coll.Nutr.，18487-489)。此外，Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivense nell’InfartoMocardio(GISSI)Prevenzione试验评价了补充ω-3 PUFA-每日摄入～1gω-3 PUFA一对＞11,300曾经心肌梗塞患者的作用，同时推荐了包括阿司匹林的预防治疗，并报道了对于降低心血管病死亡率的显著功效(6.Marchioloi，R.，1999，心肌梗塞后饮食补充n-3聚不饱和脂肪酸和维生素EGISSI-Prevenzione试验的结果。Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivense nell’Infarto Mocardio，柳叶刀，354447-455)，然而，迄今为止，包括对神经组织(Parkinson’s病和Alzheimer’s病，以及其他已知的脑部炎症)在内的所有研究中，对于饮食ω-3保护作用的细胞和分子机制都未作出充分的解释。据信，鱼油中的主要脂质C205的作用是基于(a)阻止花生四烯酸(C204ω-6；AA)转化为促炎性类花生酸(即前列腺素和白三烯[LTS)；(b)作为另一种底物，生成较弱的5-系列LTS；和/或(c)由环氧合酶(COX)转化为3-系列前列腺素类激素(即PGI3)，它们具有与其4-系列PG相当的抗血栓作用(参考文献1，3和4)。包括以上所述的各种解释都没有被普遍接受，因为没有体内分子证据，而体外推定的“有益作用”需要高浓度的ω-3 PUFA(参考文献1-5)。虽然普遍认同LT和PG具有促炎作用，但有新证据表明衍生自花生四烯酸酯的其他类花生酸，即脂氧素(LXs)，及其内源性类似物，即阿司匹林触发的15-差向异构体LXs(ATLs)是PMN-药物损伤和急性炎症的强反调节剂(counterregulator)(7.Weissmann，G.，1991，阿司匹林，Sci.Am.，26484-90；8.Marcus，A.J.，1999，血小板其在止血、血栓和炎症中的作用，炎症基础原理和临床关联，J.I.Gallin和R.Snyderman编，Lippincott Williams&Wilkins.Philadelphia，77-9；9.Claria，J.和C.N.Serhan，1995，阿司匹林通过人内皮细胞-白细胞相互作用激发了从前描述过的生物活性类花生酸，美国科学院院报，929475-9479；10.Serhan，C.N.，J.F.Maddox，N.A.Petasis，I.Akritopoulou-Zanze，A.Papayianni，H.R.Brady，S.P.Colgan和J.L.Madara，1995。可阻止人嗜中性粒细胞迁移和粘附的脂氧素A4稳定类似物，生物化学，3414609-14615；和11.Chiang，N.，K.Gronert，C.B.Clish，J.A.O’Brien，M.W.Freeman和C.N.Serhan，1999，用白三烯B4受体转基因小鼠新发现了脂氧素和阿司匹林激发的脂氧素在再灌注中的保护作用，临床研究杂志，104309-316)。已发现，COX的至少两种异构体，非甾体类消炎药(NSAIDs)的典型作用位点在人体中似乎具有不同的生理和病理作用(12.Herschman，H.R.，1998，前列腺素合成的细胞与分子生物学的最新进展，心脏病医学动态，8145-150)。每个COX异构体各自具有双加氧酶和过氧合酶两种酶活性。抑制COX-2是当前许多制药公司的研发重点，因为选择性地抑制COX-2而不抑制COX-1能够降低传统NSAID的不良副作用(13.Needleman，P.和P.C.Isakson，1997，COX-2的发现及其功能，类风湿学杂志，24(增刊49)6-8)。在这方面，用传统NSAID阿司匹林(ASA)对COX-2乙酰化可阻止前列腺素类激素的形成，但乙酰化后的该酶仍能由C204原位产生15R-羟基二十碳四烯酸(15R-HETE)，由活化炎性细胞释放并转化为15-差向异构体LX(14.Chiang，N.，T.Takano，C.B.Clish，N.A.Petasis，H.-H.Tai和C.N.Serhan，1998，阿司匹林触发的由人白细胞和鼠腹膜炎渗出物产生15-表-脂氧素(15-epi-lipoxin)A4(ATL)一种特异性15-表-LXA4ELISA，药物实验治疗学杂志，287779-790和15.Xiao，G.，A.-L.Tsai，G.Palmer，W.C.Boyar，P.J.Marshall和R.J.Kulmacz，1997，关于过氧合氢诱导的经阿司匹林处理过的人前列腺素H合成酶-2的酪氨酰基和脂氧合酶活性，生物化学，361836-1845-1845)。这些天然局部介体的合成类似物具有更长的生物学半衰期，表现出强抗炎性，表明细胞-细胞相互作用能够通过调节对宿主防御机制具有重要意义的信号过程使AA(和/或其他脂质和PUFA，见图1)转化为抗炎性介体(参考文献11和16，Clish，C.B.，J.A.O’Brein，K.Gronert，G.L.Stahl，N.A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，具有以下结构式：　　　　＊＊＊　　　　其中，Ｒ是氢原子或构成药用盐、酯、酰胺或前药，Ｐ是氢原子或保护基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：CM瑟汉，CB克利希，
申请(专利权)人：布里格姆及妇女医院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]