一种含有羟基喜树碱的脂肪乳剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有羟基喜树碱的脂肪乳剂及其制备方法，它与注射液相比，提高了疗效，减少了药物的副反应。该制剂主要包括羟基喜树碱，按重量百分比计，羟基喜树碱０．００１～０．０４％、注射用油５～３０％、乳化剂１～９％、稳定剂０．１～１％、增溶剂０．５～８％、等渗调节剂２～３％、抗氧剂０．０１～０．０５％，其余为注射用水，调节ｐＨ值到５～７。本发明专利技术制备的脂肪乳剂及其冻干剂有效的保护了药物的活性基团，增加了药物的稳定性，提高了药物疗效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，确切地说是一种含有羟基喜树碱的脂肪乳剂及其冻干剂及其制备方法。
技术介绍
羟基喜树碱是从珙桐科植物喜树的种子或根皮中提取出的一种生物碱，目前已经可以通过化学合成、生物发酵方法生产羟基喜树碱。羟基喜树碱可以选择性的抑制DNA拓扑异构酶I的活性，它主要作用于DNA合成期，对G0期细胞没有作用，对G1、G2与M期细胞有轻微杀伤力，它可形成一种可逆的酶-羟基喜树碱-DNA三元复合物，干扰拓扑异构酶催化的DNA切断链接反应，使酶与DNA断链复合物稳定，并抑制切口处的重新接合，因此使断裂的DNA堆积，导致DNA磷酸二酯键断裂，进而出现程序性细胞凋亡或死亡。羟基喜树碱具有显著的抗癌活性和较宽的抗癌谱，临床上广泛用于肝癌、胃癌、头颈部肿瘤、白血病、膀胱癌等各种恶性肿瘤。羟基喜树碱不溶于水，临床上通过碱化开环制成钠盐水针剂，但是破坏了六元α-羟基内酯环(E环)的结构，从而活性降低，副作用增大，临床主要表现为胃肠道反应，骨髓抑制，泌尿系统反应。羟基喜树碱属于脂难溶性药物，按治疗剂量，采用常规方法制得的脂肪乳剂，药物不能完全包裹于乳滴颗粒中，从而易于析出药物结晶。为了解决这一问题目前羟基喜树碱脂肪乳剂的相关专利CN1493289A、CN1555799A和CN1593417A中药物的加入方式主要采用三种方法1、将药物通过研磨分散于油相中；2、高温下(100～200℃)将药物分散于油相中；3、将药物先用有机溶剂溶解后分散于油相中，然后再挥去有机溶剂。通过研磨将药物分散于油中得到的药物晶体粒径过大，不利于成乳，并且由于油的蒸汽压极低不宜采用高压均化的方式进行分散；高温的条件下可能造成药物的降解；使用有机溶剂易造成有机溶剂残留，并且操作繁琐。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，还包括其冻干剂。要解决的技术问题是先将羟基喜树碱通过高压均化的方式以纳米晶体的方式分散于水中，然后与油相混合高压均化制成脂肪乳剂。并且通过调节pH值，使用适当的增溶剂、稳定剂，使羟基喜树碱主要以内酯形式集中在磷脂的乳化剂层中，使制得的脂肪乳剂具有良好的稳定性。为进一步提高脂肪乳剂的稳定性，增加药物的稳定性。本专利技术希望使用新的简便易行的制备方法，通过调节pH值和筛选适当的辅料制成稳定的羟基喜树碱脂肪乳剂。为了解决上述问题，本专利技术提供下述技术方案。一种羟基喜树碱的脂肪乳剂，包括羟基喜树碱、注射用油、乳化剂、稳定剂、增溶剂、等渗调节剂、抗氧剂和pH调节剂。所述脂肪乳剂，注射用油选自长链甘油三酯和/或中链甘油三酯的一种或几种混合物；乳化剂选自大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂、普朗尼克F68、吐温80、聚乙二醇660-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一种或几种混合物；稳定剂选自油酸、甘胆酸钠和/或胆固醇；增溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、羟丙基β-环糊精和/或聚维酮；等渗调节剂为甘油；抗氧剂为维生素E；pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、氢氧化钠、磷酸盐、碳酸盐和/或柠檬酸盐。前述脂肪乳剂，其特征在于长链甘油三酯选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、茶油、麻油、紫苏油、亚麻籽油中的一种或几种混合物。所述脂肪乳剂，按重量百分比计，含有羟基喜树碱0.001～0.04％、注射用油5～30％、乳化剂1～9％、稳定剂0.1～1％、增溶剂0.5～8％、等渗调节剂2～3％、抗氧剂0.01～0.05％，其余为注射用水。较好的脂肪乳剂，按重量百分比计，含有羟基喜树碱0.005～0.03％、注射用油6～20％、乳化剂选自磷脂0.5～5％、普朗尼克F680.5～4％、吐温800.5～3％、Solutol HS 150.5～4％中的一种或几种混合物、增溶剂选自聚乙二醇0.5～6％、聚维酮0.5～5％。所述脂肪乳剂的制备方法，包括如下步骤a)将稳定剂、抗氧剂分散于注射用油中，作为油相；b)将乳化剂、增溶剂、等渗调节剂分散于注射用水中，取羟基喜树碱与该水溶液一起磨碎，所获得的分散体高速搅拌后，进行高压均化，作为水相；c)两相分别预热至60～80℃，将水相与油相混合，高速搅拌后制成初乳，调节pH值至5～7，然后进行高压均化，制得含有羟基喜树碱的脂肪乳剂。所述脂肪乳剂的冻干剂，其特征在于按重量百分比计，由脂肪乳剂和2～20％的冻干保护剂组成。冻干保护剂主要包括甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐和/或聚乙二醇。冻干保护剂可以单选或复选。将前述羟基喜树碱脂肪乳剂加入冻干保护剂后，冷冻干燥，制成冻干剂。本专利技术使用新的制备方法，通过调节pH值和筛选适当的辅料，使羟基喜树碱以内酯形式制成脂肪乳剂，增加了药物稳定性，放置后药物不析出。本专利技术的羟基喜树碱脂肪乳剂与注射液相比，提高了疗效，减少了药物的副反应。下面概述本专利技术的制备方法a)将稳定剂如油酸(0.1～1％)、抗氧剂维生素E(0.01～0.05％)60～80℃下机械搅拌分散于注射用油(6～20％)中，作为油相；b)将乳化剂如磷脂(0.5～5％)、普朗尼克F68(0.5～4％)等，增溶剂如聚乙二醇(0.5～6％)、聚维酮(0.5～5％)，甘油(2～3％)分散于注射用水中，将羟基喜树碱(0.005～0.03％)与该水溶液一起磨碎，8000rpm下搅拌分散后，移入高压乳匀机中进行高压均化，然后加热到60～80℃作为水相；c)将水相在搅拌条件下加入油相中，60～80℃条件下高速分散后机械搅拌1小时制成初乳，用pH调节剂调节pH值至5～7后，将制得的初乳移入高压乳匀机中进行高压均化得到羟基喜树碱脂肪乳剂。本专利技术的优点是使用新的制备方法，通过调节pH值和筛选适当的辅料，使羟基喜树碱以内酯形式制成脂肪乳剂，增加了药物稳定性，放置后药物不析出。本专利技术的羟基喜树碱脂肪乳剂与注射液相比，提高了疗效，减少了药物的副反应。本专利技术的羟基喜树碱脂肪乳剂及其冻干剂的制备方法简便，并且制得的产品稳定性好，可以实现工业化生产。具体实施例方式实施例1～3下表为实施例1～3的脂肪乳剂处方组成(100ml) 将稳定剂如油酸、抗氧剂维生素E75℃下机械搅拌分散于注射用油中，作为油相；将乳化剂磷脂、普朗尼克F68，增溶剂聚乙二醇，甘油分散于注射用水中，将羟基喜树碱与该水溶液一起磨碎，8000rpm下搅拌分散10分钟后，移入高压乳匀机中150MPa压力下匀化15次，然后加热到75℃作为水相；将水相在搅拌条件下加入油相中，75℃5000rpm条件下机械搅拌1小时制成初乳，用盐酸调节pH值至6后，将制得的初乳移入高压乳匀机中150MPa压力下匀化15次至形成乳粒粒径合格的脂肪乳剂。微孔滤膜滤过后，氮气保护下，将脂肪乳灌装于输液瓶中，压盖，灭菌，即得羟基喜树碱脂肪乳剂。将新制备的脂肪乳剂置具塞离心管中，4000rpm离心20min后，未见分层，也未见黄色药物结晶析出。4～10℃贮存6个月，脂肪乳剂的外观、粒径、Zeta电位、pH值、含量都未见明显变化，表明乳剂稳定。以5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释后8小时内无沉淀析出。实施例4将实施例2制的脂肪乳剂中加入甘露醇10g、海藻糖4g，溶解后分装于西林瓶中，然后冷冻干燥。将冷冻干燥的脂肪乳剂在4～10℃贮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有羟基喜树碱的脂肪乳剂，包括羟基喜树碱、注射用油、乳化剂、稳定剂、增溶剂、等渗调节剂、抗氧剂，其特征在于：按重量百分比计，羟基喜树碱０．００１～０．０４％、注射用油５～３０％、乳化剂１～９％、稳定剂０．１～１％、增溶剂０．５～８％、等渗调节剂２～３％、抗氧剂０．０１～０．０５％，其余为注射用水，调节ｐＨ值到５～７。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：何仲贵，孙进，刘凯，高坤，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]