本发明专利技术涉及一类结构基于红根草的提取物红根草邻醌的化合物。具体地，本发明专利技术通过对经纯化获得的天然产物红根草邻醌的结构进行修饰，进一步经药理筛选，提供了一类具有生物活性的４，５－开环二萜醌类化合物、及其生理可接受的盐。药理试验表明该化合物具有明显的抗肿瘤作用，可以用于治疗癌症。所述化合物的结构式为图。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及红根草的提取物红根草邻醌的化学修饰物。具体地，本专利技术通过对经纯化获得的天然产物红根草邻醌的结构进行修饰，进一步经药理筛选，提供了一类具有生物活性的4，5-开环二萜醌类化合物、及其生理可接受的盐。
技术介绍
药用植物红根草(Salvia Prionitis Hance)系唇形科鼠尾草属植物，在民间将其全草用于治疗腹泻、菌疾、急慢性扁桃体炎、咽喉炎，并有抗结核的活性。本专利技术通过对其中红根草邻醌进行结构改造获得新的化合物并进行药理筛选获得抗肿瘤化合物及红根草邻醌其它活性结构修饰物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类经药理筛选具有抗肿瘤生物活性的4，5-开环二萜醌类化合物。 本专利技术的再一目的是提供上述化合物的制备方法。 本专利技术的再一目的是提供包括上述化合物的组合物。 本专利技术的再一目的是提供上述化合物用于制备抗肿瘤药物的应用。 本专利技术的再一目的是提供上述化合物的抗肿瘤的应用。 根据本专利技术的技术方案，本专利技术提供了一类具有以下结构式的4，5-开环二萜醌类化合物、及其生理可接受的盐 其中，R1为CH3-、CHO-、HOCH2-、AcOCH2-、CH3(CH2)nCOOCH2-或HOOC(CH2)nCOOCH2-；R2为H-或OH-；R3为H-、OH-、AcO-、CH3(CH2)nCOO-或HOOC(CH2)nCOO-，上述取代基中的n为1～10的整数。 进一步，本专利技术提供了制备上述化合物的方法，包括以下步骤 1)以红根草为原料制备红根草邻醌I；2)红根草邻醌与二氧化硒在乙醇溶液中回流反应，分离纯化后得到化合物II；3)化合物II进行硼氢化反应，分离纯化后得到相应的化合物III；4)化合物III在乙酸汞条件下马氏规则加水，分离纯化后得到化合物IV；5)化合物IV与三氟乙酸乙酸酐反应，分离纯化后得乙酰化产物V；6)化合物I与间氯过氧苯甲酸反应，分离纯化后得环氧化合物X；7)化合物X在高氯酸锂催化下发生重排反应，分离纯化后得化合物XI；8)化合物XI进行硼氢化反应，分离纯化后得相应的化合物XII；9)化合物III与间氯过氧苯甲酸反应，分离纯化后得环氧化合物XVII；10)化合物XVII与高氯酸反应开环，分离纯化后得化合物XVIII；11)化合物XVII在高氯酸锂催化下发生重排反应，分离纯化后得化合物XX；12)化合物XX进行硼氢化反应，分离纯化后得相应的化合物XXI；13)化合物IV、XII、XVIII、XXI与乙酸酐在吡啶催化下室温反应，分离纯化后得到相应的化合物VI、XIII、XIX、和XXII； 14)化合物(IV)、(XII)分别与不同碳链的酸酐，在吡啶催化下室温反应，分离纯化后得到相应的化合物VII、VIII、XIV、XV。 具体地，本专利技术的制备上述化合物的方法可以包括1、取干燥红根草，工业乙酸乙酯冷浸一星期，冷浸液在40～50℃减压浓缩，回收乙酸乙酯，得红根草乙酸乙酯提取物浸膏。将浸膏用60∶1环己烷/乙酸乙酯溶液溶解，用100～200目硅胶进行柱层析分离，依次用60∶1，40∶1，30∶1环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，TLC检测，分段收集。所得红根草邻醌含量高的部位分别结晶，滤出晶体，母液合并后浓缩，浓缩液用60∶1环己烷/乙酸乙酯溶解，再用100～200目硅胶进行柱层析分离，依次用60∶1，40∶1，30∶1环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，TLC检测，分段收集，所得红根草邻醌部位浓缩后结晶。将所有结晶产物合并，重结晶，滤除溶剂，结晶置干燥器中干燥，得红根草邻醌(I) 2、将化合物I溶于乙醇中，加入二氧化硒，加热回流数小时。蒸干乙醇，用乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反应物，萃取液用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶5)得产物II II3、将化合物II溶于乙醇中，加入硼氢化钠(氢化铝锂或红铝)，冰浴搅拌2小时。反应混合物加水分解，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反应混合物，萃取液用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶2)得产物III 4、将乙酸汞溶解于四氢呋喃和水组成的溶液里，将溶于四氢呋喃中的化合物III加入到乙酸汞的溶液里，室温搅拌2小时。先加入NaOH水溶液，后加入NaBH4溶液。稀盐酸酸化，乙醚(乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取反应混合物，萃取液用无水Na2SO4干燥，乙醚(乙酸乙酯或二氯甲烷)，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶1)分离得产物IV。5、将化合物IV溶于吡啶中，加入三氟乙酸乙酸酐，回流搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯，残余物经硅胶柱层析分离得到产物V6、将化合物I溶解于氯仿中，加入MCPBA(间氯过氧苯甲酸)的氯仿溶液，冰浴冷却下搅拌10小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，再以无水Na2SO4干燥，蒸除氯仿，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶2)分离得产物X 7、将化合物X溶于苯中，加入高氯酸锂，回流搅拌2小时。反应混合物冷却，以饱和氯化钠水溶液洗涤，再以无水Na2SO4干燥，蒸除苯溶剂，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶5)分离得产物XI 8、将化合物XI溶于乙醇中，加入硼氢化钠或氢化铝锂或红铝，冰浴搅拌2小时。反应混合物加水分解，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反应混合物，萃取液用无水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶5)分离得产物XII 9、将化合物III溶解于氯仿中，加入MCPBA(间氯过氧苯甲酸)的氯仿溶液，冰浴冷却下搅拌10小时。反应混合物以饱和NaHCO3溶液洗，氯仿液以无水Na2SO4干燥，蒸除氯仿，剩余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶1)分离得产物XVII 10、将化合物XVII溶解于氯仿中，加入8％的高氯酸水溶液，冰浴搅拌10小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，氯仿液以无水Na2SO4干燥，蒸除氯仿，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶1)分离得产物XVIII 11、将化合物XVIII溶于乙酸酐中，加适量吡啶，室温搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取产物，萃取液以无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，残余物经硅胶柱层析分离得到产物XIX 12、将化合物XVII溶于苯中，加入高氯酸锂，回流搅拌2小时。反应混合物冷却，饱和氯化钠水溶液洗涤，苯液以无水Na2SO4干燥，蒸除苯溶剂，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶5)分离得产物XX 13、将化合物XX溶于乙醇中，加入硼氢化钠(氢化铝锂或红铝)，冰浴冷却下搅拌2小时。反应混合物加水分解，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反应混合物，萃取液以无水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙脂∶环己烷＝1∶2)分离得产物XXI14、将化合物XXI溶于乙酸酐中，加适量吡啶，室温搅拌5小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取产物，萃取液以无水Na2SO4干燥、蒸干乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，剩余物经硅胶柱层析分离得本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类结构式如下的４，５－开环二萜醌类化合物、及其生理可接受的盐：＊＊＊其中，Ｒ↓［１］为ＣＨ↓［３］－、ＣＨＯ－、ＨＯＣＨ↓［２］－、ＡｃＯＣＨ↓［２］－、ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＣＨ↓［２］－或Ｈ ＯＯＣ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＣＨ↓［２］－；Ｒ↓［２］为Ｈ－或ＯＨ－；Ｒ↓［３］为Ｈ－、ＯＨ－、ＡｃＯ－、ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯ－或ＨＯＯＣ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯ－，上述取代基中的ｎ为１～ １０的整数。
【技术特征摘要】
1.一类结构式如下的4，5-开环二萜醌类化合物、及其生理可接受的盐 其中，R1为CH3-、CHO-、HOCH2-、AcOCH2-、CH3(CH2)nCOOCH2-或HOOC(CH2)nCOOCH2-；R2为H-或OH-；R3为H-、OH-、AcO-、CH3(CH2)nCOO-或HOOC(CH2)nCOO-，上述取代基中的n为1～10的整数。2.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤1)以红根草为原料提取红根草邻醌I，其结构式为 2)红根草邻醌I与二氧化硒在乙醇溶液中回流反应，分离纯化后得到化合物II，其结构式为 3)化合物II进行硼氢化反应，分离纯化后得到相应的化合物III，其结构式为 4)化合物III在乙酸汞条件下马氏规则加水，分离纯化后得到化合物IV，其结构式为 5)化合物IV与三氟乙酸乙酸酐反应，分离纯化后得乙酰化产物V，其结构式为 6)化合物I与间氯过氧苯甲酸反应，分离纯化后得环氧化合物X，其结构式为 7)化合物X在高氯酸锂催化下发生...
【专利技术属性】
技术研发人员：张金生，邓斐，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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