5-HT6激动剂用于治疗和预防神经退化性疾病的用途制造技术

本发明专利技术提供用于在有需要的患者中治疗、改善或预防神经退化性疾病的方法，其包括向所述患者投与有效量的５－羟色胺－６激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
谷氨酸是中枢神经系统中的主要神经递质并且在神经可塑性中起重要作用。谷氨 酸的过高细胞外水平与急性神经退化性疾病和慢性神经退化性疾病的病理生理学均相 关，急性神经退化性疾病有例如中风、短暂性缺血发作或脊椎/脑部创伤等，慢性神经退化性疾病有例如癫痫、阿兹海默氏病(Alzheimer's Disease)、肌萎縮性侧索硬化、 亨庭顿氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、 AIDS痴呆症和视网膜病、抑制谷氨酸释放的化合物预计可用于治疗其中谷氨酸功能紊乱起作用 的慢性疾病，例如慢性神经退化、阿兹海默氏病、亨庭顿氏病、帕金森氏病、肌萎縮 性侧索硬化、癫痫、精神分裂症、AIDS痴呆症或视网膜病。另外，抑制或减弱谷氨 酸的释放的化合物也可提供潜在的神经保护剂，来治疗由中风、短暂性缺血发作或脑 部/脊椎创伤导致的缺血2或由其中必须使血流停止一段时间的手术(例如，心脏桥接 手术)导致的缺血3。仅在美国便有约500-600万人患有慢性或急性神经退化性疾病。 因此，需要一种能有效治疗和预防神经退化性疾病的化合物。因此，本专利技术的一目的是提供一种治疗或预防神经退化性疾病的方法。 本专利技术的另一目的是提供一种神经保护剂来源。 通过下文所给出的详细阐述可更加明了本专利技术的其他目的和特征。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于在有需要的患者中治疗神经退化性疾病的方法，其包括向所 述患者投与治疗有效量的5-羟色胺-6激动剂。本专利技术也提供一种用于治疗神经退化性疾病的医药组合物，其包括医药上可接受 的载剂和有效量的5-羟色胺-6激动剂。附图说明图l图1是通过神经丝ELISA测得的5-HT6激动剂(测试化合物B)对神经元存活 的神经保护作用示意图。图2图2是5-HT6激动剂(测试化合物B)对神经突生长的神经保护作用示意图，其中数据以总神经突长度表示。图3是5-HT6激动剂(测试化合物C)在小脑颗粒神经元中抗OGD诱发的神 经元细胞死亡的神经保护作用示意图。Mi图4是5-HT6激动剂(测试化合物C)在小脑颗粒神经元中抗钾撤停诱发的细 胞凋亡的神经保护作用示意图。Ml图5是5-HT6激动剂(测试化合物B)对经培养大脑皮质神经元中脑源性神经 营养因子(BDNF)蛋白质水平上的作用示意图。具体实施例方式紊乱的谷氨酸释放并且尤其是过量的谷氨酸释放与急性神经退化性疾病和慢性 神经退化性疾病的病理生理学均相关，急性神经退化性疾病有例如中风、短暂性缺血 发作或脊椎/脑部创伤等，慢性神经退化性疾病有例如癫痫、阿兹海默氏病、肌萎縮性 侧索硬化、亨庭顿氏病、帕金森氏病、AIDS痴呆症或视网膜病。另外，在缺血性脑部损伤后的脑部，内源性GABA功能似乎显著减弱(GreenA.R. 等人，Neuroscience Letters, 1992, 138， 141-144;和Green A. R.等人，Neuropharmacology, 2000. 39, 1483-1493)。研究表明，能刺激GABA能功能的药物(例如，GABA激动剂) 当与能降低谷氨酸能神经传递的药剂(例如谷氨酸拮抗剂)组合时具有神经保护作用 (Lyden等人，Journal of Neurotrauma， 1995, 12(2), 223-230。此外，已证明脑源性神经营养因子(BDNF)这一蛋白质神经生长因子家族的成 员可促进神经元的神经保护和神经再生。(Binder, D. K.和Scharfman， H. E.， Growth Factors, 2004， 22(3)，第123-131页)。因此，可增加BDNF水平的化合物可促进神经元 的存活和可塑性并且相应地展示出神经保护作用。(Nagappan， G.和Lu， B.， Trends in Neurosciences, 2005， 28(9)，第464-471页)。令人惊奇地，已发现5-HT6受体激动剂可有效地增加细胞外GABA浓度并降低 由缺血诱发剂造成的谷氨酸释放。另外，现在己发现，5-HT6激动剂可有效地增加经 培养大脑皮质神经元中脑源性神经营养因子(BDNF)蛋白质的水平。这些发现有力地表 明，5-HT6激动剂具有神经保护性质，包括促进神经元的存活和可塑性，且可能是治 疗和预防神经退化性疾病的有效治疗剂。有利地，使用选择性5-HT6激动剂来治疗神经退化性疾病可能具有最小的副作 用。5-HT6受体在脑部、外周器官系统(例如心血管系统)中之独有定位将不受5-HT6 激动剂的影响。另外，5-HT6激动剂的特异性可能使作用快速产生并且增强治疗功效。5-HT6激动剂在本文中定义为具有以下性质的任何化合物，即如藉由业内习知的 常用结合分析方法所测定能与5-HT6受体结合，并且与血清素相比其展示出25%或以 上、优选地50%或以上、更优选地70%或以上、尤其90%或以上的3'，5'-环一磷酸腺苷(cAMP)在5-HT6受体位点的积聚。尤其适用于本专利技术中之5-HT6激动剂是那些在WO 99/47516、英国专利第 2,341,549号、美国专利第6,770,642号、美国专利第6,767,912号、美国专利第6,800,640 号、美国专利第6,727,246号和美国专利第2003-0236278号中阐述的化合物。美国专 利第6,770,642号、美国专利第6,767,912号、美国专利第6,800,640号、美国专利第 6,727,246号和美国专利第2003-0236278号以引用方式并入本文中。制备适用于本专利技术方法中之5-HT6激动剂的方法在上述专利和专利申请案以及 美国专利第4,940,710号中阐述。适用于本专利技术方法中的优选5-HT6激动剂包括那些在WO 99/147516、英国专利 第2,341,549号、美国专利第6,770,642号和美国专利第2003-0236278号中揭示并且具 有式I结构的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>X是CH或N;和112各自独立地为H、卤素、CN、OC02Ru、C02Ri3、CONRwR^CNR!6NRnR！8、 SOmRI9、 NR2。R21、 OR22、 COR23或各自视情况经取代的C,-C6垸基、(^2-(:6烯基、C2-C6 炔基、C3-Q环垸基、杂环垸基(cycloheteroalkyl)、芳基或杂芳基； R3在X为CH时为S02R8，或在X为N时为(CH2)nNReR7;R4为H、卤素，或为各自视情况经取代的d-C6垸基、d-C6垸氧基、芳基或杂芳基；R5在X为CH时为(CHANR6R7，或在X为N时为S02R8; n为2或3的整数；Re和117各自独立地为H或为各自视情况经取代的CrQ烷基、(:2-(:6烯基、C2-C6炔基、CVC6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或R6和R7可与它们所连结的原子一起形成视情况含有选自O、 N或S的另外杂原子的视情况经取代5至7元环；Rs为视情况经取代的芳基、杂芳基或在桥头具有N原子并且视情况含有1、 2或 3个选自N、 O或S的另外杂原子的8至13元双环或三环环系统；m为0或为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在有需要的患者中治疗神经退化性疾病的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的５－羟色胺－６激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-12-14 60/635,7661、一种在有需要的患者中治疗神经退化性疾病的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的5-羟色胺-6激动剂。2、 根据权利要求1所述的方法，其中所述5-羟色胺-6激动剂是1-磺酰基色胺衍 生物。3、 根据权利要求1所述的方法，其中所述5-羟色胺-6激动剂是l-氨基垸基-3-磺 酰基氮杂吲哚衍生物。4、 根据权利要求1所述的方法，其中所述5-羟色胺-6激动剂是式I化合物，其中X为CH或N;R！和112各自独立地为H、卣素、CN、OC02Ri2、C02R!3、CONR!4R!5、CNRwNRnR比、 SOmR19、 NR20R21、 OR22、 COR23或各自视情况经取代的Q-C6烷基、C2-Q烯基、C2-C6 炔基、C3-C6环烷基、杂环垸基(cycloheteroalkyl)、芳基或杂芳基；R3在X为CH时为S02R8，或在X为N时为(CHANR6R7;R4为H、卤素，或为各自视情况经取代的CVC6烷基、d-Q烷氧基、芳基或杂芳基；R5在X为CH时为(CH2)nNR6R7，或在X为N时为S02R8; n为2或3的整数；R6和R7各自独立地为H或为各自视情况经取代的d-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、CVC6环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基，或R6和R7可与它们所连结的原子一起形成视情况含有选自O、 N或S的另外杂原子的视情况经取代5至7元环；R8为视情况经取代的芳基、杂芳基或在桥头具有一N原子并且视情况含有1、 2或3个选自N、 O或S的另外杂原子的8至13元双环或三环环系统； m为0或l或2的整数；R12、 R13、 Rw和R23各自独立地为H或为各自视情况经取代的d-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-Q炔基、CVC6环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基；R14、 Ru和R22各自独立地为H或视情况经取代的d-C6烷基；且R16、 R17、 R18、 R2o和Ru各自独立地为H或视情况经取代的d-C4垸基；或R20 和Ru可和它们所连结的原子一起形成视情况含...

【专利技术属性】
技术研发人员：李欧文谢克特，凯文蓬，玛格丽特玛丽亚扎列斯卡，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]