含异丙酚的脂肪乳剂制造技术

本发明专利技术提供了一种含异丙酚的脂肪乳剂制剂和一种制备其的方法，所述含异丙酚的脂肪乳剂制剂包括：０．１－２ｗ／ｖ％的异丙酚，１０－２０ｗ／ｖ％的油性组分，和２－５ｗ／ｖ％的乳化剂，所述油性组分的重量为异丙酚的约５－约２００倍，所述乳化剂的重量为异丙酚的约０．９－约５０倍，和乳剂颗粒的平均粒径为１８０ｎｍ或更小。本发明专利技术含异丙酚的脂肪乳剂制剂可减轻在其给药过程中发生的血管疼痛，而无需向其中引入局部麻醉剂如利多卡因等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及含异丙酚(propofol)的脂肪乳剂制剂，其用于大幅减 少在通过静脉注射或输注给药这类制剂时的血管疼痛。
技术介绍
异丙酚(2，6-二异丙基苯酚)是引发催眠状态的亲脂性物质。由于 异丙酚在水中几乎是不溶的，通常以这样的方式利用油性组分和乳化 剂将其制成水包油脂肪乳剂制剂的形式，即所述方式使得异丙酚通过 静脉注射或输注可被直接给药至血流内。脂肪乳剂制剂形式的异丙酚 被广泛用作普通的麻醉剂、镇静剂等(例如美国专利5,714,520)。例 如，已知一种市售可得的含异丙酚的脂肪乳剂制剂(商品名1%得 普利麻注射剂，包括lg异丙酚，10g大豆油，和1.2g蛋黄卵磷脂，产 自AstraZeneca).已有记载称，在通过静脉注射或输注给药这类制剂的过程中，经 常产生频发的强烈刺痛(血管疼痛)的副作用(例如非专利文献l)。可通过在所述脂肪乳剂制剂内引入足以祛除疼痛量的局部麻醉剂 如利多卡因，从而解决该问题。然而，传统含有异丙酚的脂肪乳剂制 剂的缺点在于，当在其中混入局部麻醉剂如利多卡因时，因为得到的 乳剂迅速丧失稳定性，因而其不能通过注射或输注给药；乳剂颗粒在 短时间、通常在30分钟内聚集，且乳剂破乳，这引起水相和油相分离 (参考非专利文献2)。为克服这个严重的缺点，即由利多卡因等的引入引起的乳剂稳定 性大幅下降，已经提出了一种这样的方法，其中将聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等作为稳定剂引入含异丙酚的脂肪乳剂制剂水相中，并将其pH值调整至3.0-6.5的范围内(参考专利文献l)。根据提出的该技术 得到的脂肪乳剂制剂中，可一定程度上抑制乳剂破乳。然而，该方法 的缺点在于得到的脂肪乳剂制剂安全性低，因为用作稳定剂的所述表 面活性剂的安全性较低。此外，还提出通过将特定的环糊精化合物加入异丙酚中得到的水 溶液和其冻干制剂作为含异丙酚的制剂用于减少血管疼痛(例如专利文献2和3)。然而，这些提到的制剂并非脂肪乳剂制剂而是不含油性组分的水 溶液形式的制剂(或冻干产物)。这些文献公开了通过将异丙酚制备 成水溶液而非脂肪乳剂制剂形式的制剂，防止或减少了血管疼痛的发 生，其是脂肪乳剂制剂最严重的缺点。然而，这些文献从未公开在其 给药过程中能够防止或降低血管疼痛的脂肪乳剂制剂。此外，提出的 这些制剂包括大量(基于整个水溶液约3-80 w/v%)的环糊精化合物， 其量高达至少与异丙酚为等摩尔量，以溶解脂溶性且几乎不溶于水的 异丙酚。包括如此大量环糊精化合物的制剂的给药能够防止血管疼痛 的发生。然而，不能忽视由其给药和/或摄入引起的毒性、副作用等。 实际上，已知这类制剂的给药会引起如增大渗透压和溶血作用的问题 (例如专利文献2)。从而，尚未研制出不引入局部麻醉剂如利多卡因而在其给药期间 可保持乳剂稳定性、可防止和/或减少血管疼痛的发生的、含异丙酚的 脂肪乳剂制剂。专利文献l:日本未审查专利公开，2002-179562 专利文献2:欧洲专利申请公开02/074200，(对应于美国专利申 请公开2003-73665)专利文献3:欧洲专利公开03/063824 ，非专利文献1 : W. Klemment, J.O. Arndt: British Journal of Anaesthesia, 1991; 67; 281 — 284非专利文献2: E.E.M. Lilley等，Anaesthesia, 1996;51:815-818
技术实现思路
本专利技术要解决的问题 本专利技术的一个主要目的在于提供能够减少给药含异丙酚脂肪乳剂制剂过程中的血管疼痛的改进的 含异丙酚脂肪乳剂制剂，而无需在其中引入局部麻醉剂如利多卡因等， 并且同样无需在其中引入乳剂稳定剂或增溶剂即具有优异的乳剂稳定 性。解决所述问题的方法专利技术人进行了广泛研究并发现，可通过以下含异丙酚的脂肪乳剂 制剂完全实现上述目的，所述制剂含有异丙酚、油性组分和一定比例 的乳化剂，并且其中获得的乳剂颗粒平均粒径调整为预定大小或更低。 基于这些发现进行进一步研究而完成了本专利技术。更具体地，本专利技术提供了以下的脂肪乳剂制剂和用于制备其的方法。1. 一种含异丙酚脂肪乳剂制剂，在其通过静脉注射或输注给药时减轻发生的血管疼痛，所述含异丙酚的脂肪乳剂制剂包括0.1-2 w/v^的异丙酚，10-20 w/v %的油性组分，禾口2-5 w/vX的乳化剂，所述油性组分的重量为异丙酚的约5-约200倍， 所述乳化剂的重量为异丙酚的约0.9-约50倍，和 乳剂颗粒的平均粒径为180nm或更小。2. 根据l所述的脂肪乳剂制剂，其中油性组分是选自天然甘油三 酯和合成甘油三酯的至少一种，乳化剂是选自天然磷脂和合成磷脂的 至少一种。3. 根据2所述的脂肪乳剂制剂，其中所述油性组分是大豆油且乳 化剂是蛋黄卵磷脂。4. 根据1所述的脂肪乳剂制剂，其包括0.5-2 w/v^的异丙酚， 10-20 w/v %的油性组分和2-5 w/v %的乳化剂。5. —种制备根据1所述的脂肪乳剂制剂的方法，该方法包括 使包括水中的异丙酚、油性组分和乳化剂的混合物乳化。基于以下发现完成本专利技术，即当利用包括预定比例的异丙酚、油 性组分和乳化剂的混合物制备含有特定平均粒径乳剂颗粒的脂肪乳剂 制剂时，得到的乳剂具有优异的乳剂稳定性，并大多或完全不会产生 在传统的这类含异丙酚脂肪乳剂制剂给药过程中无法避免的血管疼痛 的严重副作用。本专利技术的脂肪乳剂制剂具有以下优点。(1) 通过增大乳化剂相对于异丙酚的比例，无需在其中引入局部 麻醉剂如利多卡因，可显著减轻在所述脂肪乳剂制剂给药过程中发生 的副作用，如血管疼痛。(2) 可避免由引入利多卡因等引起的对乳剂稳定性的破坏。(3) 为减轻对乳剂稳定性的破坏，无需向其中加入安全性低的稳 定剂如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等，从而本专利技术的脂肪乳剂制剂是 非常安全的。(4) 本专利技术的脂肪乳剂制剂不含增溶剂，如环糊精，其是有毒的 且可能引起副作用，从而还在这一点上提供了高安全性。(5) 本专利技术的脂肪乳剂制剂具有优异的过滤器渗透性。从而，可利用用于乳剂的过滤器，其可防止真菌污染，如假丝酵母等。本专利技术脂肪乳剂制剂的这些特殊作用将在后面详细说明。注意到 通过给药本专利技术的脂肪乳剂制剂，可获得减轻在脂肪乳剂制剂给药 过程中发生的如血管疼痛等的程度的作用，且可通过在实施例中所 述的对于血管疼痛的评测实验中测得的肌电图面积比例(％)的 降低程度证实。通常，当肌电图的面积比例为60%或更小时，判定具有显著防止血管疼痛发生的效果。当肌电图面积比例超过60%时，判定得到的防止血管疼痛发生的效果不足或较弱。下文将说明本专利技术的含异丙酚的脂肪乳剂制剂。 异丙酚正如在上述专利文献1中公开的，异丙酚(2,6-二异丙基苯酚)是 一种已知的在药学领域用作常见麻醉剂、镇静剂等的化合物。异丙酚 几乎不溶于水，这使得难以制成包括有效量异丙酚的水溶液。在本发 明中，异丙酚的含量范围为基于所述脂肪乳剂制剂的总量为约0.1-约2 w/v% ，并优选0.5-约2 w/v% 。在本说明书中，用于表达形成本专利技术脂肪乳剂制剂的各组分含量 的w/v%是指各组分的重量(g) /脂肪乳剂制剂体积(100mL)。油性组分本专利技术的脂肪乳剂制剂中，可利用植物油(天然甘油三酯)作为 油性组分。这种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含异丙酚的脂肪乳剂制剂，其减轻在其通过静脉注射或输注给药时发生的血管疼痛，所述含异丙酚的脂肪乳剂制剂包括：０．１－２ｗ／ｖ％的异丙酚，１０－２０ｗ／ｖ％的油性组分，和２－５ｗ／ｖ％的乳化剂，所述油性组分的重量为异丙酚的约５－约２００倍，所述乳化剂的重量为异丙酚的约０．９－约５０倍，以及乳剂颗粒的平均粒径为１８０ｎｍ或更小。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-4-13 115487/20051.一种含异丙酚的脂肪乳剂制剂，其减轻在其通过静脉注射或输注给药时发生的血管疼痛，所述含异丙酚的脂肪乳剂制剂包括0.1-2w/v％的异丙酚，10-20w/v％的油性组分，和2-5w/v％的乳化剂，所述油性组分的重量为异丙酚的约5-约200倍，所述乳化剂的重量为异丙酚的约0.9-约50倍，以及乳剂颗粒的平均粒径为180nm或更小。2. 根据权利要求l所述的脂肪...

【专利技术属性】
技术研发人员：武田光市，松田宪治，寺尾敏光，井上忠昭，今川昂，倍味繁，
申请(专利权)人：株式会社大塚制药工场，
类型：发明
国别省市：JP[]