用非咪唑烷基胺组胺H*-受体的配体治疗帕金森症、阻塞性睡眠呼吸暂停、路易体痴呆、血管性痴呆制造技术

本发明专利技术提供用构成组胺Ｈ↓［３］－受体拮抗剂的非咪唑烷基胺衍生物治疗帕金森症、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡眠症、路易体痴呆、血管性痴呆的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及下面定义的式(A)的烷基胺在治疗上的应用，以治疗帕金森症(PD)、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、路易体痴呆(DLB)和/或血管性痴呆(VD)，特别是治疗其症状。
技术介绍
已知组胺H3-受体拮抗剂尤其可以提高脑内组胺的合成和释放。通过这个机理，其会导致觉醒延长，改善认知过程，降低食物摄取和前庭反射正常化(Schwartz et al.，Physiol.Rev.，1991，711-51)。 已知组胺H3-受体激动剂可以抑制几种神经递质的释放，所述神经递质包括组胺、一元胺和神经肽，因而在脑内发挥镇定和促进睡眠的作用。在外周组织中，H3-受体激动剂发挥消炎、止痛、肠胃(gastro-intestinal)、抑制分泌平滑肌松弛的活性。 以前所知的H3受体拮抗剂或激动剂化合物与组胺在具有4(5)-位单取代的咪唑环方面是相似的(Ganellin et al.，Ars Pharmaceutica，1995，363，455-468；Stark et al.，Drug ofthe Future，1996，21(5)，507-520)。 大量的专利和专利申请涉及具有该结构的拮抗剂和/或激动剂化合物，特别是EP 197840，EP 494010，WO 93/14070，WO 96/29315，WO92/15567，WO 93/20061，WO 93/20062，WO 95/11894，US 5486526，WO93/12107，WO 93/12108，WO 95/14007，WO 95/06037，WO 97/29092，EP680 960，WO 96/38141，WO 96/38142，WO 96/40126。 在文献中，这方面可以引用Plazzi et al.，Eur.J.Med.Chem.1995，30，881，Clitherow et al.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.6(7)，833-838(1996)Wolin et al.，Bioorg.&Med.Chem.Lett；8，2157(1998)。 但是，这样的咪唑衍生物的缺点是血脑屏障穿透能力差，与细胞色素P-450蛋白相互作用和/或某些肝或眼毒性。 已知的非咪唑神经活性化合物例如倍他司汀(J-M.Arrang et al.，Eur.J.Pharmacol.1985，11172-84)、苯环己哌啶(J-M.Arrang et al.，Eur.J.Pharmacol.1988，15731-35)、dimaprit(J-C Schwartz et al.，Agents Actions1990，3013-23)、氯氮平(M.Kathmann et al.，Psychopharmacology 1994，116464-468)和倍半萜(M.Takigawa et al.，JP 06 345 642(20 Dec 1994))被暗示具有H3-受体拮抗作用但是这些化合物仅具有非常低的效力。 在发现和表征组胺H3-受体之前这些化合物公知用作治疗剂，特别是作为神经活性剂，例如神经安定剂(氯氮平)或致幻药剂(苯环己哌啶)。 当在H3-受体上测试时，这些化合物表现出的效能远低于前面所述的专利申请含有咪唑的化合物。 与前面的尝试相反，专利技术人成功地开发出很强的不含有咪唑环的H3-受体配体，减少了上述缺陷。这些化合物、其制备方法和治疗应用已在国际专利申请WO 00/06254中说明。 以前没有报道过在组胺的参予下，对PD、OSA、DLB或VD的病因和症状中所起的作用，特别是通过其H3受体(H3R)所起的作用。 PD主要与多巴胺能神经元在黑质纹状体通路(nigrostriatal tract)中的退化相关，从而引发行动不良(motor impairment)和神经障碍的疾病特征。尽管在帕金森病患者脑内(parkinsonian brain)的一些其他胺能神经元类会受到影响，死后解剖神经化学和免疫组织化学研究已经显示组胺能神经元可以在退化过程中完全免受影响(Garbarg et al.，Lancet 1983，1，74；Nakamura et al.，Neurology，1996，4，1693)。另外，在“帕金森病”大鼠模型中，其中，大鼠中的黑质纹状体多巴胺能神经元已经通过单侧施用神经毒素6-羟基多巴胺而受到破坏，通过与硫丙咪胺(thioperamide，一种原型H3R拮抗剂/反向激动剂)共同施用，抗帕金森病药物左旋多巴在旋转行为(turning behaviour)上的作用(其抗帕金森病活性的反射)没有得到改善(Huotary et al.，帕金森氏综合征Relat Disord，2000，6，159)。没有效果的原因不在于在黑质纹状体复合物上没有H3R位点，相反，却有很多(Pillot et al.，Neuroscience 2002，114，176)，或由于神经元退化导致H3R位点的消失，因为相反在相同的动物模型中这些位点的数量增加了(Ryuet al.，Neurosci.Letters，1994，178，19)。结合这些发现暗示这类药物缺乏对PD的治疗价值。 PD除了在运动开始(movement initiation)和控制中的构成疾病核心的主要症候以外，在近十年中很明显大量PD患者(74-81％)表现出睡眠和警醒(vigilance)障碍(Garcia-Borreguero et al.，Sleep Med.Rev.，2003，7，115)。这些包括开始睡眠和维持睡眠的障碍、睡眠断续、异睡症(包括夜间幻觉)、睡眠呼吸障碍、日间过度嗜睡症(包括发作性睡眠症或“睡眠发作”，即，在白天活动中不适当的且非故意的入睡)。不完全清楚是否这组障碍仅与PD本身相关或其是否与多巴胺能激动剂的直接或间接治疗有些相关。通过丧失生理节奏周期性对这类障碍进行的所有治疗的效果很差例如治疗日间过度嗜睡症尝试过的modafinil治疗仅有有限的效果，且卫生当局还没有认可这种作用机理未知的兴奋剂的适应症。 路易体痴呆(DLB)是由于该物体在皮层中的积累而引起的(而它们在黑质纹状体复合物中的积累可以在PD(一种相关的变性疾病)中观察到)。其特征在于认知障碍、注意力紊乱、幻觉、抑郁和睡眠障碍。 血管性痴呆仅次于阿尔茨海默病，第二种最常病发的痴呆，其特征在于急性丧失记忆、定位和执行功能，且与患有高血压、糖尿病、血脂过多、睡眠窒息多年的患者中显然出现的脑血管病变相关。 专利技术人不可预见地论证出H3R的拮抗剂/反向激动剂可以显著改善这些疾病的主要症状。
技术实现思路
烷基胺组胺H3-受体拮抗剂 这里说明结构不含有咪唑基(moiety)且可以用作组胺H3-受体配体的化合物。 这些化合物具有下述通式(A) (A) 其中 -W是组胺H3-受体上的残基，当其连接在咪唑环的4(5)-位时，赋予该组胺H3-受体拮抗和/或激动的活性； -R1和R2可以相同或不同且各自独立地表示 *低级烷基或环烷基， 或与相连的氮原子结合在一起， *饱和的含氮环 i) 其中m为2～8，或 *非芳香不饱和含氮环 ii) 本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述通式（Ａ）的化合物及其药学可接受的盐、其水合物、其水合盐和这些化合物的多晶结构、其旋光异构体、外消旋体、非对映异构体和对映体在制备治疗帕金森症、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡眠症、路易体痴呆和／或血管性痴呆的药物中的用途，＊＊ ＊（Ａ）其中：－Ｗ是组胺Ｈ↓［３］－受体上的残基，当其连接在咪唑环的４（５）－位时，赋予该组胺Ｈ↓［３］－受体拮抗和／或激动的活性；－Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同且各自独立地表示＊低级烷基或环烷基 ，或与相连的氮原子结合在一起，形成＊饱和的含氮环ｉ）＊＊＊其中ｍ为２～８，或＊非芳香不饱和含氮环ｉｉ）＊＊＊其中ｐ和ｑ独立为０～３，且ｒ为０～４，条件是ｐ和ｑ不同时为０，且２≤ｐ＋ｑ＋ ｒ≤８，Ｒ↑［ａ－ｄ］分别为氢原子或低级烷基、环烷基、或烷氧羰基，或－吗啉基，或－Ｎ－取代的哌嗪基：＊＊＊其中Ｒ为低级烷基、环烷基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、烷酰基或芳酰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-4-1 05290727.6;US 2005-4-6 60/668,6181.具有下述通式(A)的化合物及其药学可接受的盐、其水合物、其水合盐和这些化合物的多晶结构、其旋光异构体、外消旋体、非对映异构体和对映体在制备治疗帕金森症、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡眠症、路易体痴呆和/或血管性痴呆的药物中的用途，(A)其中-W是组胺H3-受体上的残基，当其连接在咪唑环的4(5)-位时，赋予该组胺H3-受体拮抗和/或激动的活性；-R1和R2可以相同或不同且各自独立地表示*低级烷基或环烷基，或与相连的氮原子结合在一起，形成*饱和的含氮环i)其中m为2～8，或*非芳香不饱和含氮环其中p和q独立为0～3，且r为0～4，条件是p和q不同时为0，且2≤p+q+r≤8，Ra-d分别为氢原子或低级烷基、环烷基、或烷氧羰基，或-吗啉基，或-N-取代的哌嗪基其中R为低级烷基、环烷基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、烷酰基或芳酰基。2.根据权利要求1所述的用途，其中R1和R2独立为低级烷基。3.根据权利要求2所述的用途，其中R1和R2各自为乙基。4.根据权利要求1所述的用途，其中-NR1R2为饱和的含氮环i)m如权利要求1中所定义。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于m为4、5或6。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于-NR1R2代表哌啶基。7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于-NR1R2代表吡咯烷基。8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于-NR1R2为非芳香不饱和含氮环ii)Ra-d和p、q以及r如权利要求1中所定义。9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于p、q和r为1或2，更优选p为2，且q和r为1。10.根据权利要求4～9中任一项所述的用途，其特征在于Ra-d各自代表氢原子。11.根据权利要求4～9中任一项所述的用途，其特征在于含氮环i)或ii)被烷基取代，优选单取代-或二取代，更优选单取代。12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于含氮环被甲基单取代。13.根据权利要求11或12中任一项所述的用途，其特征在于取代基在氮原子的间-位。14.根据权利要求1所述的用途，其特征在于-NR1R2为吗啉基。15.根据权利要求1所述的用途，其特征在于-NR1R2为N-取代的哌嗪基，优选N-乙酰哌嗪基。16.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为式(IIa)的化合物或其药学可接受的盐、其水合物、其水合盐和这些化合物的多晶结构、其旋光异构体、外消旋体、非对映异构体和对映体其中R1和R2与相连的氮原子一起形成饱和的含氮环i)其中m为2～8，或Ra-b独立为氢原子或含有1～6个碳原子的直链或支链烷基，且链AII选自无支链的烷基-(CH2)nII-，其中nII为3；基团X”为-O-；链BII为含有3个碳原子的无支链的烷基；且基团YII代表未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基单取代或多取代的苯基，所述取代基选自卤原子、OCF3、CHO、CF3、SO2N(烷基)2、NO2、S(芳基)、SCH2(苯基)，任选被三烷基甲硅烷取代的无支链的或支链的烯或炔、-O(烷基)、-O(芳基)、-CH2CN、酮、醛、砜、缩醛、醇、含有1～6个碳原子的直链或支链烷基、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)、-CH＝NOH、-CH＝NO(烷基)、-C(烷基)＝NH-NH-CONH2、O-苯基或-OCH2(苯基)、-C(环烷基)＝NOH、-C(环烷基)＝N-O(烷基)。17.根据权利要求16所述的用途，其中-NR1R2为饱和的含氮环j)Ra和m如权利要求16中所定义。18.根据权利要求16或17所述的用途，其中m为4或5。19.根据权利要求16～18中任一项所述的用途，其中-NR1R2选自由哌啶基、吡咯烷基组成的组。20.根据权利要求16～19中任一项所述的用途，其中Ra为氢原子。21.根据权利要求16～20中任一项所述的用途，其中含氮环i)为单取代或二取代的。22.根据权利要求16～21中任一项所述的用途，其中含氮环i)被烷基单取代。23.根据权利要求16～22中任一项所述的用途，其中含氮环被甲基单取代。24.根据权利要求16～23中任一项所述的用途，其中取代基在氮原子的β-位。25.根据权利要求16～24中任一项所述的用途，其中YII代表至少被单取代的苯基，取代基为卤原子、酮-取代基，所述酮-取代基包括含有1～8个碳原子且任选具有羟基的直链或支链的脂肪酮、环烷酮、其中芳基被任选取代的芳烷酮或芳烯酮、或杂芳酮。26.根据权利要求16～25中任一项所述的用途，其中YII为至少被单取代的苯基，取代基为卤原子、-CHO、酮、醛、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)、-CH＝N-OH、-CH＝NO(烷基)、-C(环烷基)＝NOH、-C(环烷基)＝N-O(烷基)。27.根据权利要求16～26中任一项所述的用途，其中所述化合物选自-3-苯基丙基-3-哌啶丙基醚-3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶丙基醚-3-苯基丙基-3-(4-甲基哌啶)丙基醚-3-苯基丙基-3-(3，5-顺-二甲基哌啶)丙基醚-3-苯基丙基-3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚-3-苯基丙基-3-(3-甲基哌啶)丙基醚-3-苯基丙基-3-吡咯烷丙基醚-3-(4-氯苯基)丙基-3-(4-甲基哌啶)丙基醚-3-(4-氯苯基)丙基-3-(3，5-顺-二甲基哌啶)丙基醚-3-(4-氯苯基)丙基-3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚，或其药学可接受的盐、其水合物、或其水合盐或这些化合物的多晶结构、其旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。28.根据权利要求16～27中任一项所述的用途，其中所述化合物选自3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶-丙基醚、或其药学可接受的盐、其水合物、或其水合盐或这些化合物的多晶结构、其旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。29.根据权利要求16～28中任一项所述的用途，其中所述化合物为药学可接受的盐，且所述盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸氢盐或草酸氢盐组成的组。30.根据权利要求1～15中任一项所述的用途，其中所述化合物具有下述通式(IIa)和(IIb)或其中-R1和R2如权利要求1中通式(A)中的定义；-链AII代表含有1～6个碳原子的饱和的或不饱和的、直链或支链的烃链，其可能为被例如硫原子的杂原子间断的饱和烃链；-XII代表氧原子或硫原子、-NH-、-NHCO-、-N(烷基)CO-、-NHCONH-、-NH-CS-NH-、-NHCS-、-O-CO-、-CO-O-、-OCONH-、-OCON(烷基)-、-OCON(烯)、-OCONH-CO-、-CONH-、-CON(烷基)-、-SO-、-CO-、-CHOH-、-N(饱和的或不饱和的烷基)、-S-C(＝NY”)-NH-Y”-，其中Y”相同或不同且如前面定义，或-NRII-C(＝NR″II)-NR′II-，RII和R′II表示氢原子或低级烷基，且R″II表示氢原子或另一强电负性基团，例如氰基或COY1II基，Y1II表示烷氧基；-链BII代表芳基、芳烷基或芳基烷酰基、直链亚烷基链-(CH2)nII-，n为1～5的整数，或含有2～8个碳原子的支链亚烷基链，所述亚烷基链任选被一个或多个氧原子或硫原子间断，或基团-(CH2)nII-O-或-(CH2)nII-S-，其中nII为整数1或2；YII代表含有1～8个碳原子的直链或支链烷基；含有3～6个碳原子的环烷基；双环烷基；环烯基；芳基，例如任选取代的苯基；含有一个或两个选自氮原子或硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基，所述杂环基任选为取代的杂环基；或由苯环与上述定义的杂环稠合得到的双环基。31.根据权利要求1～15中任一项所述的用途，所述化合物具有下述通式(IIa)和(IIb)或其中-R1和R2如权利要求1中通式(A)中的定义；-链A″代表无支链的、支链的或不饱和的烷基-(CH2)nII-，其中nII为整数1～8，优选1～4；包括1～8个碳原子且优选为1～4个碳原子的无支链的或支链的烯基；包括1～4个碳原子的无支链的或支链的炔基；-基团XII代表-OCONH-；-OCON(烷基)-；-OCON(烯)-；-OCO-；-OCSNH-；-CH2-；-O-；-OCH2CO-；-S-；-CO-；-CS-；胺；饱和的或不饱和的烷基；-链BII代表包括1～8个碳原子，优选1～5个碳原子的无支链的、支链的或不饱和的低级烷基；-(CH2)nII(杂原子)-，其中杂原子优选为硫原子或氧原子；nII为1～5之间的整数，优选1～4之间的整数；-基团YII代表未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基单取代或多取代的苯基，所述取代基选自卤原子、OCF3、CHO、CF3、SO2N(烷基)2，(例如SO2N(CH3)2、NO2、S(烷基)、S(芳基)、SCH2(苯基))、任选被三烷基甲硅烷取代的无支链的或支链的烯和无支链的或支链的炔、-O(烷基)、-O(芳基)、-CH2CN、酮、醛、砜、缩醛、醇、低级烷基、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)和其他酮衍生物、-CH＝NOH、-CH＝NO(烷基)和其他醛衍生物、-C(烷基)＝NH-NH-CONH2、O-苯基或-OCH2(苯基)、-C(环烷基)＝NOH、-C(环烷基)＝N-O(烷基)、任选取代的杂环；包括硫杂原子的杂环；环烷基；双环基团且优选降冰片基；与包括氮杂原子的杂环或具有酮官能团的碳环或杂环稠合的苯环；包括1～8个碳原子的无支链的或支链的低级烷基；包括1～8个碳原子，优选1～5个碳原子的无支链的或支链的炔；被苯基单取代或多取代的直链或支链烷基，所述苯基为未取代的或单取代或多取代的；苯基烷基酮，其中烷基为支链的或无支链的或环状的烷基；取代的或未取代的二苯甲酮；取代的或未取代的、无支链的或支链的或环状的苯基醇；无支链的或支链的烯；哌啶基；苯基环烷基；多环基团，特别是芴基、萘基或多氢萘基或茚满基；苯酚；酮或酮衍生物；联苯基；苯氧基苯基；苄氧基苯基。32.根据权利要求30或31所述的用途，其特征在于XII选自-O-、-NH-、-CH2-、-OCONH-、-NHCO-、-NHCONH-，且更优选代表氧原子。33.根据权利要求30～32中任一项所述的用途，其特征在于YII选自直链或支链的烷基；环烷基，特别是环戊基或环己基；未取代的或单取代的苯基，优选的取代基为卤原子，特别是氯；杂环基，特别是吡啶基N-氧化物或吡嗪基；双环基，例如苯并噻唑基，YII更优选为上述定义的未取代的或单取代的苯基。34.根据权利要求30～32中任一项所述的用途，其特征在于YII代表至少被酮-取代基、肟-取代基或卤原子单取代的苯基，所述酮-取代基特别是含有1～8个碳原子并任选具有羟基的直链或支链的脂肪酮、环烷酮、芳烷酮或芳烯酮，其中芳基为任选取代的芳基、或杂芳酮，优选环烷基酮。35.根据权利要求30～32中任一项所述的用途，其特征在于YII为至少被单取代的苯基，取代基为-CHO、酮、醛、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)和其它酮衍生物、-CH＝N-OH、-CH＝NO(烷基)和其它醛衍生物、-C(环烷基)＝NOH、-C(环烷基)＝N-O(烷基)。36.根据权利要求30～35中任一项所述的用途，其特征在于链AII为链-(CH2)nII-，且n为1～6，优选1～4，链AII特别代表-(CH2)3-。37.根据权利要求30～36中任一项所述的用途，其特征在于链BII为-(CH2)2-或-(CH2)3-。38.根据权利要求30～37中任一项所述的用途，其特征在于X为氧原子，链A代表-(CH2)3-，且对于式(IIa)化合物，链B也代表-(CH2)3-。39.根据权利要求30～38中任一项所述的用途，其特征在于其为下述化合物之一3，3-二甲基丁基-3-哌啶丙基醚3-苯基丙基-3-哌啶丙基醚3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶丙基醚2-苯并噻唑基-3-哌啶丙基醚3-苯基丙基-3-(4-甲基哌啶)丙基醚3-苯基丙基-3-(3，5-顺-二甲基哌啶)丙基醚3-苯基丙基-3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚3-苯基丙基-3-(3-甲基哌啶)丙基醚3-苯基丙基-3-吡咯烷丙基醚3-(4-氯苯基)丙基-3-(4-甲基哌啶)丙基醚3-(4-氯苯基)丙基-3-(3，5-顺-二甲基哌啶)-丙基醚3-(4-氯苯基)丙基-3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚3-苯基丙基-3-(N，N-二乙基氨基)丙基醚N-苯基-3-哌啶丙基-氨基甲酸酯N-戊基-3-哌啶丙基-氨基甲酸酯(S)-(+)-N-[2-(3，3-二甲基)丁基]-3-哌啶丙基-氨基甲酸酯3-环戊基-N-(3-(1-吡咯烷基)丙基)丙酰胺N-环己基-N′-(1-吡咯烷基-3-丙基)脲2-((2-哌啶乙基)氨基)苯并噻唑5-哌啶戊胺2-硝基-5-(6-哌啶己基)吡啶3-硝基-2-(6-哌啶己基氨基)吡啶2-(6-哌啶己基氨基)嘧啶N-(6-苯基己基)哌啶N-苯基-N’-(二乙基氨基-3-丙基)脲N-苄基-N’-(3-哌啶丙基)胍N-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基)N’-苯基脲N-环己基甲基-N’-(3-哌啶丙基)胍。40.根据权利要求1～15中任一项所述的用途，通式(I)的化合物为(I)其中CnH2n是直链或支链烃链，其中n为2～8；X为氧原子或硫原子；R1和R2如权利要求1中所定义；n3为0～5的整数；R3分别独立表示为-卤原子，-低级烷基或环烷基、三氟甲基、芳基、烷氧基、α-烷基氧烷基、芳氧基、硝基、甲酰基、烷酰基、芳酰基、芳基烷酰基、氨基、甲酰氨基、氰基、烷基肟基、芳基肟基、烷基烷肟基、α-羟烷基、烯基、炔基、磺胺基、氨磺酰基、磺酰氨基、甲酰胺基、羰基环烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、芳烷基或肟基，-或与稠合的苯环的碳原子一起形成5-或6-元饱和的或不饱和的环或苯环。41.根据权利要求40所述的用途，其特征在于n3为0。42.根据权利要求40和41中任一项所述的用途，其特征在于n3为1，其中R3如权利要求1中所定义的，且优选在对位。43.根据权利要求40和42中任一项所述的用途，其特征在于R3为低级烷基，优选C1-C4烷基。44.根据权利要求40和42中任一项所述的用途，其特征在于R3为卤原子、氰基、硝基、烷酰基、烷基肟基或羟烷基，优选CN、NO2、COCH3、COC2H5、H3C-C＝N-OH或H3C-CHOH或环烷基-CO。45.根据权利要求40所述的用途，其特征在于R3与稠合的苯环的碳原子一起形成5-或6-元饱和的或不饱和的环，特别是5，6，7，8-四氢萘基。46.根据权利要求40所述的用途，其特征在于R3与稠合的苯环一起形成萘基。47.根据权利要求40～46中任一项所述的用途，其特征在于-CnH2n-为直链烃链-(CH2)n-，n如权利要求16所定义。48.根据权利要求40～47中任一项所述的用途，其特征在于X为氧原子。49.根据权利要求40～48中任一项所述的用途，其特征在于X为硫原子。50.根据权利要求40～49中任一项所述的用途，其特征在于n为3～5，且优选为3。51.根据权利要求40～46中任一项所述的用途，其特征在于其为下述化合物之一1-(5-苯氧基戊基)-哌啶1-(5-苯氧基戊基)-吡咯烷N-甲基-N-(5-苯氧基戊基)-乙胺1-(5-苯氧基戊基)-吗啉N-(5-苯氧基戊基)-六亚甲基亚胺N-乙基-N-(5-苯氧基戊基)-丙胺1-(5-苯氧基戊基)-2-甲基-哌啶1-[3-(4-环丙基羰基苯氧基)丙基]-哌啶1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-R-甲基丙基]哌啶1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-S-甲基丙基]哌啶1-{3-[4-(3-氧代丁基)苯氧基]丙基}哌啶1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基哌啶1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶1-[3-(4-环丁基羰基苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-环戊基羰基苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-顺-2-甲基-5-乙基哌啶1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-2-甲基-5-乙基哌啶1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-顺-3，5-二甲基哌啶1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶1-{3-[4-(1-羟丙基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶1-{3-[4-(1-羟丙基)苯氧基]丙基}-4-甲基哌啶1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶甲肟1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶1-[3-(4-环丙基羰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶1-[3-(4-环丙基羰基苯氧基)丙基]-顺-3，5-二甲基哌啶1-[3-(4-甲氧甲酰基苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-丙烯基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶1-{3-[4-(1-乙氧基丙基)苯氧基]丙基}-2-甲基哌啶1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-N，N-二甲基磺酰氨基苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-异丙基苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-仲-丁基苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-丙基苯氧基)丙基]哌啶1-[3-(4-乙基苯氧基)丙基]哌啶1-(5-苯氧基戊基)-4-丙基-哌啶1-(5-苯氧基戊基)-4-甲基-哌啶1-(5-苯氧基戊基)-3-甲基-哌啶1-乙酰-4-(5-苯氧基戊基)-哌嗪1-(5-苯氧基戊基)-3，5-反-二甲基-哌啶1-(5-苯氧基戊基)-3，5-顺-二甲基-哌啶1-(5-苯氧基戊基)-2，6-顺-二甲基-哌啶4-乙氧甲酰基-1-(5-苯氧基戊基)-哌啶3-乙氧甲酰基-1-(5-苯氧基戊基)-哌啶1-(5-苯氧基戊基)-1，2，3，6-四氢吡啶1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-甲氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-甲基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(2-萘氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(1-萘氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(3-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-{5-[2-(5，6，7，8-四氢萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷1-[5-(3-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-(5-苯氧基戊基)-2，5-二氢吡咯1-{5-[1-(5，6，7，8-四氢萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷1-(4-苯氧基丁基)-吡咯烷1-(6-苯氧基己基)-吡咯烷1-(5-苯基硫代戊基)-吡咯烷1-(4-苯基硫代丁基)-吡咯烷1-(3-苯氧基丙基)-吡咯烷1-[5-(3-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-氟苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-3-甲基-哌啶1-[5-(4-乙酰苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-氨基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(3-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷N-[3-(4-硝基苯氧基)-丙基]-二乙胺N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二乙胺1-[5-(4-苯甲酰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-{5-[4-(苯基乙酰)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷N-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺1-[5-(4-乙酰胺基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-苯氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-[5-(4-N-苯甲酰胺基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-{5-[4-(1-羟乙基)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二乙胺1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-哌啶N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二甲胺N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-二乙胺N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二甲胺N-[4-(4-氰基苯氧基)-丁基]-二乙胺N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二丙胺1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-吡咯烷1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-哌啶N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-六亚甲基亚胺N-[6-(4-氰基苯氧基)-己基]-二乙胺N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二丙胺N-3-[4-(1-羟乙基)-苯氧基]-丙基-二乙胺4-(3-二乙基氨基丙氧基)-苯乙酮-肟基1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-哌啶1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3-甲基-哌啶1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-反-二甲基-哌啶1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌啶1-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-哌啶1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-顺-二甲基-哌啶1-[3-(4-甲酰基苯氧基)-丙基]-哌啶1-[3-(4-异丁酰基苯氧基)-丙基]-哌啶N-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺1-[3-(4-丁酰基苯氧基)-丙基]-哌啶1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-1，2，3，6-四氢吡啶。52.根据权利要求40～51中任一项所述的用途，其特征在于其为下述化合物之一1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷1-{5-[4-(1-羟乙基)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-哌啶N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-六亚甲基亚胺N-3-[4-(1-羟乙基)-苯氧基]-丙基-二乙胺4-(3-二乙基氨基丙氧基)-苯乙酮-肟1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3-甲基-哌啶1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌啶1-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-哌啶N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二乙胺N-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺N-[4-(4-氰基苯氧基)-丁基]-二乙胺。53.根据权利要求1～1 5中任一项所述的用途，化合物由下式(III)表示(III)其中-NR1R2在哌啶基的3-位或4-位上，R1和R2如权利要求1中式(A)中所定义-R2III表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基；胡椒基；3-(1-苯并咪唑啉酮基)丙基；下式的基团其中nIII为0、1、2或3，XIII为单键或另选为-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CH＝CH-或且R3III为H、CH3、卤素、CN、CF3或酰基-COR4III，R4III为具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有3～6个碳原子的环烷基或可以具有CH3或F取代基的苯基；或另选为下式的基团其中ZIII表示O或S原子或二价基团NH、N-CH3或N-CN，且R5III表示具有1～8个碳原子的直链或支链烷基、可具有苯基取代基的具有3～6个碳原子的环烷基、(C3-C6环烷基)(直链或支链的C1-C3烷基)基团、可以具有CH3、卤素或CF3取代基的苯基、苯基(直链或支链的C1-C3烷基)基团、或萘基、金刚烷基或对甲苯磺酰基。54.根据权利要求53所述的用途，其特征在于RIII代表基团，ZIII和RIII5如权利要求39中定义，ZIII特别为O、S或NH。55.根据权利要求54所述的用途，其特征在于RIII5为(C3-C6)环烷基。56.根据权利要求53～55中任一项所述的用途，其为N′-环己基硫代甲酰胺基-N-1，4′-二哌啶。57.根据权利要求1～15中任一项所述的用途，所述化合物具有下式(IV)(IV)其中-R1和R2如权利要求1中通式(A)中所定义；-RIV代表氢原子或基团COR3IV，其中R3IV代表(a)含有1～11个碳原子，特别是1～9个碳原子的直链或支链脂肪族基团；(b)环烷烃环系统，例如环丙烷、苯基环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、降莰烷、金刚烷、降金刚烷、氯氧降莰烷、氯乙烯二氧降莰烷、溴乙烯二氧降莰烷和羟基羧基-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸的酸酐；(c)未取代的或对位取代的苯环，取代基为含有3～5个碳原子的直链或支链脂肪族基团以及卤素；(d)基团(CH2)mIVR4IV，其中mIV为数字1～10，且R4IV代表环烷烃环系统，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环庚烷、降莰烷、降金刚烷、金刚烷和6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烯；未取代的或单取代的苯环，取代基为氟原子、氯原子、甲基或甲氧基；通过其环上2位或3位接枝的噻吩环；羧酸酯基COOR5IV，其中R5IV为环烷烃环系统，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或降莰烷；CONHR6IV结构的羧酸酰胺基，其中R6IV代表环烷烃环系统，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或降莰烷；以下结构的羧酸酰胺基其中基团代表吡咯烷，哌啶或2，6-二甲基吗啉；或醚基-O-R7IV，R7IV可能为未取代的或单取代的苯环，取代基为氯或氟原子，或二取代苯环，取代基为氯原子和甲基；(e)基团-CH＝CHR8IV，其中R8IV代表环烷烃环系统，例如环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，降莰烷或降冰片烯；(f)仲胺基团-NH(CH2)nIVR9IV，其中nIV为数字1～5，且R9IV构成环烷烃环系统，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或降莰烷，或未取代的、单取代的苯环，取代基为氟或氯原子或甲氧基，或是被甲氧基三取代的苯环；RIV也代表羟基烯基其中pIV为数字2～9，且R10IV代表苯环或苯氧基团；以及基团CSNH(CH3)nIVR9IV-其中nIV为1～5之间的数字且R9IV具有上述含义。58.根据权利要求57所述的用途，其特征在于RIV代表基团COR3IV，R3IV特别代表脂肪族基团a)。59.根据权利要求57和58中任一项所述的用途，其为N-庚酰基-1，4′-二哌啶或1-(5-环己基戊酰基)-1，4-二哌啶。60.根据权利要求1～15中任一项所述的用途，所述化合物具有下式(VI)(VI)其中-AVI选自-O-CO-NR1VI-、-O-CO-、-NR1VI-CO-、-NR1VI-、-NR1VI-CO-、-NR1VI-、-O-、-CO-NR1VI-、-CO-O-、和-C(＝NR1VI)-NR1VI-；-当式VI的分子中有两个或三个基团R1VI时，基团R1VI可以相同或不同，其选自氢、低级烷基、芳基、环烷基、杂环和杂环基-烷基、式-(CH2)yVI-GVI的基团，其中GVI选自CO2R3VI、COR3VI、CONR3VIR4VI、OR3VI、SR3VI、NR3VIR4VI、杂芳基和苯基，其中苯基任选取代的，取代基为卤素、低级烷氧基或多卤代低级烷基，且yVI为整数1～3；-R2VI选自氢和卤原子、以及烷基、烯基、炔基和三氟甲基、以及式OR3VI、SR3VI和NR3VIR4VI的基团；-R3VI和R4VI独立选自氢、低级烷基和环烷基、或R3VI与R4VI一起，加上氮原子形成含有4～6碳原子的饱和环，该环可以被一个或两个低级烷基取代；-基团-(CH2)nVI-AVI-R1VI在3-或4-位，且基团R2VI在任意空位上；-mVI为整数1～3；-且nVI为0或1～3的整数。61.根据权利要求1～15中任一项所述的用途，所述化合物具有下式(VI)结构(VI)其中R1VI代表芳基，优选为任选取代的苯基，其取代基为酮取代基，特别是含有1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：让夏尔施瓦茨，让娜玛丽勒孔特，
申请(专利权)人：生物计划公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]