本发明专利技术公开了一种具有抗癫痫作用的手性药（Ｓ）－α－乙基－２－氧代－１－吡咯烷乙酰胺（左乙拉西坦）中间体（Ｓ）－（＋）－２－氨基丁酰胺盐酸盐的合成新工艺。以２－溴丁酸为起始原料，经胺化、酯化、氨解、拆分、环合等反应制得目标化合物。该方法首先制备混旋的游离碱（±）－２－氨基丁酰胺，再采用半量拆分的方法，与化学拆分剂结合成盐析出，达到分离纯化的目的，经碱化去除拆分剂，进而得到光学活性的（Ｓ）－（＋）－２－氨基丁酰胺盐酸盐，母液还可继续采用本方法制得产品。本发明专利技术方法收率高，原材料价廉易得，工艺操作简便，成本低，拆分后母液继续消旋后再拆分，反复循环利用，减少对环境的污染，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及手性药物中间体制备
尤其涉及手性药左乙拉西坦中间体 (S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋方法。技术背景手性药物左乙拉西坦的制备方法已有文献报道，如EP1566376、 CN1015541B和 CN1583721A分别介绍了该化合物的合成，主要路线有， 一是以L-2-氨基丁酸为起始原 料，经酯化、氨解、环合或先环合、酯化、再氨解制得，目标化合物。虽然该路线步骤 少，但起始原料L-2-氨基丁酸价格昂贵，成本较高。二是以正丙醛为起始原料，经斯特 雷克反应、水解、拆分、酯化、氨解、环合六步反应制备目标化合物，该方法的反应步 骤长，收率仅为4.7%， CN1583721A对该路线进行了改进，以正丙醛、氰化钠为起始 原料，经斯特雷克反应、水解、拆分、环合四步反应制备目标化合物，用此方法，产品 的收率得到了提高，但该方法采用剧毒化合物氰化钠，对操作人员的安全性、三废处理 及环保等要求较高。(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐是合成手性药物左乙拉西坦的重要中间体。在 CN1583721A中提到采用非对应异构体拆分的方法，将混旋(±)-2-氨基丁酰胺盐酸盐经 拆分分别获得光学纯的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和(R)-(-)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。但以 混旋(±)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料进行拆分时，由于碱的存在，如氢氧化钠，有相当 一部分的无机盐类，如氯化钠，酒石酸钠等与产物会同时沉淀析出，造成分离困难，得 到的产品纯度不高。另外，由于(R)-构型的异构体生物活性远低于(S)-构型的异构体，没有利用价值，CN1583721A并没有进行回收再利用。因此，该路线收率低，成本较高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种左乙拉西坦中间体 (S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。本专利技术提供一种(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋方法。本专利技术的合成工艺采用了半量拆分的方法，即拆分剂的用量是被拆分化合物量的一 半。具有单一手性中心的外消旋化合物含两个对映异构体，其中任何单一异构体均占总 量的1/2，选择特定的拆分剂，按与单一异构体相同摩尔数的用量，并在特定的溶剂中， 与其定量结合成盐析出，另一构型的异构体因在该溶剂中与拆分剂无法形成牢固的化学 键即无法成盐而仍以游离状态存在于该溶剂中，从而得到分离的目的。本专利技术以混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺为原料，采用半量拆分的方法，得到光学 活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。拆分后的母液中主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，该化合物在酸性溶剂及少量催化剂 的作用下，经消旋化反应，可得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再经半量拆分法仍 可得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，而该拆分后母液可继续消旋后再拆分。本专利技术的方法是将混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺在溶剂中，经与拆分剂采用半量 拆分的方法得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，不存在无机盐等杂质，纯度高，拆分剂用 量少，(R)-构型异构体可消旋后再利用，提高了整个反应的收率，进而明显降低了原材 料成本。本专利技术制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，其理化性质与标准样品一致。本专利技术的拆分方法采用半量拆分法，被拆分的混旋化合物与光学拆分剂的摩尔比为2:1，混旋化合物中的单一光学异构体与拆分剂结合，沉淀析出，而另一构型的异构体 保留在溶剂中，从而达到分离提纯的目的。本专利技术采用混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺为原料，拆分剂为L-酒石酸。本专利技术拆分的溶剂为低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，与 水的混和物，浓度50% 99%，首选为卯％ 95%。一般光学活性胺类化合物的消旋原理是在酸性条件下，与醛类或同类化合物形成不 稳定的希夫碱，随着电子的转移，从而达到消旋的目的。本专利技术消旋反应采用的酸性溶剂为低级酸，如甲酸、乙酸、丙酸或它们的混和溶剂， 首选为乙酸。本专利技术消旋反应采用的酸性溶剂的用量与底物的重量比为1 20: 1，首选为5 10:1。本专利技术消旋反应采用的催化剂为芳香醛类化合物，如苯甲酸、对甲基苯甲醛、水杨 醛，首选为水杨醛。本专利技术消旋反应釆用的催化剂的用量与底物的摩尔比为0.05 0.50: 1，首选为 0.10 0.20: 1。本专利技术消旋反应采用的温度为室温至所使用溶剂的沸点，首选为S0 10(TC. 本专利技术消旋反应采用的时间为0.5 10小时，首选为3 5小时。 本专利技术采用半量拆分方法及消旋后再拆分得到的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，其理 化性质与标准样品一致。合成工艺包括(1)以2-溴丁酸为原料在氨水中经胺化得到2-氨基丁酸，参照EP1566376的方法，经 酯化、氨解得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再按本专利技术采用半量拆分的方法，得 到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。<formula>formula see original document page 7</formula>(2)上述拆分后的母液含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，本专利技术采用酸性溶剂及少量催化剂 水杨醛的作用下，经消旋化反应，可得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺。<formula>formula see original document page 7</formula>本专利技术的方法有以下优点1、采用半量拆分方法拆分混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰 胺，制备光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，拆分剂用量少，纯度高，操作简单； 2、 (R)-构型异构体(R)- (-)-2-氨基丁酰胺经消旋回收再利用，使整个合成反应的收率明 显提高，从而降低了成本，减少了对环境的污染；3、各步原材料价廉易得，单元操作 简单，设备要求低，适合工业化大生产。附图说明图1 (S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐标准样品HPLC图谱。图2实施例1.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐HPLC图。图3实施例2.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐HPLC图。图4实施例3.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐HPLC图。图5(±)-2-氨基丁酰胺标准样品HPLC图。图6实施例1.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC图。图7实施例2.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC图。图8实施例3.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC图。具体实施例方式以下结合实施例对本专利技术作进一步说明，但并非限制本专利技术的应用范围。 实施例1:1.1:制备2-氨基丁酸在5000ml烧瓶中，加入1500ml 28%氨水，室温滴加500g 2-溴丁酸，滴加完毕， 加热至40'C,反应12小时。减压浓縮至干，残余固体用甲醇精制，得到白色结晶2- 氨基丁酸220g,收率71%，含量99.45%。1.2:制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺在2000ml烧瓶中，加入88g(0.854mol)2-氨基丁酸，600ml甲醇，冷却至(TC以下， 滴加142.6g(1.2mol)氯化亚砜，滴加完毕，回流3小时，减压浓縮除去甲醇本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种手性药物左乙拉西坦中间体（Ｓ）－（＋）－２－氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋方法，其特征在于：在化学拆分反应中，以混旋的游离碱（±）－２－氨基丁酰胺为原料，采用半量拆分的方法，得到光学活性的（Ｓ）－（＋）－２－氨基丁酰胺盐酸盐；拆分后母液含有的（Ｒ）－（－）－２－氨基丁酰胺，在酸性溶剂及催化剂的作用下，经消旋化反应，得到混旋的游离碱（±）－２－氨基丁酰胺，再经半量拆分法仍可得到光学活性的（Ｓ）－（＋）－２－氨基丁酰胺盐酸盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：史宝珠，蔡彤，阙利明，
申请(专利权)人：苏州雅本化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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