本发明专利技术公开了一种手性拆分消旋体氨氯地平制备Ｓ－（－）－氨氯地平和Ｒ－（＋）－氨氯地平的方法。拆分溶剂是乙醇或含有乙醇的混和溶剂，以手性二苯甲酰基－Ｄ－酒石酸或二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸为拆分剂，通过手性拆分剂与消旋氨氯地平选择性形成手性氨氯地平二苯甲酰基酒石酸盐，再经过碱化得到手性氨氯地平。本发明专利技术采用乙醇为拆分溶剂，在使用工业乙醇时，也可以取得很好的拆分效果，获得合格药用氨氯地平原料，显著降低成本。反应操作简单易控，具有低毒、环保、高效等特点，适合绿色规模化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种手性拆分消旋体氨氯地平制备S-㈠-氨氯地平和R-⑴-氨氯地 平及其非对映体盐的方法，属于有机药物化学
技术介绍
氨氯地平是一种具有如下化学结构式的化合物，是长效钙离子拮抗剂，临床上用 于治疗高血压和心绞痛，在心脑血管领域具有非常重要的用途，目前临床应用上消旋的氨 氯地平占主导地位。<formula>formula see original document page 4</formula>据J. Ε. Arrowsmiith 等在 J. Med. Chem. (1986)29 ； 1696 报道，氨氯地平药理活性主 要成分是S-(-)-氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是R- (+)-氨氯地平的1000倍，是消旋 体的2倍。J.W. Yoimg在W093/10779报道使用S-(-)-氨氯地平相对于使用消旋氨氯地平 可以减少肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此，采用S-(-)-氨氯地平治疗高血压和心绞痛 将逐渐成为市场主流。另一对映体R-(+)_氨氯地平具有治疗动脉粥样硬化的药理活性，在 该治疗领域R_(+)_氨氯地平也有广阔的发展前景。由于手性氨氯地平的药理活性差异使 其在不同适应症治疗方面发挥着独特的作用，因而，氨氯地平的手性拆分非常重要，近年来，关于氨氯地平的手性拆分已经公开了很多专利。美国辉瑞公司在 CN1144523A, W09525722, US6046338, US5750707 中公开了用以酒石酸为拆分剂，在 DMSO 及 其助溶剂中拆分消旋氨氯地平获得手性氨氯地平的方法。张喜田在CN1267119A中公开了 用以酒石酸为拆分剂，在DMS0-d6及其助溶剂中拆分消旋氨氯地平获得手性氨氯地平的方 法。美国S印racor公司在CN1608051A，US6822099, W003/035623A1中公开了用以酒石酸 为拆分剂，在N，N’ - 二甲基乙酰胺(DMAC)中拆分消旋氨氯地平获得手性氨氯地平的方法。 韩国韩林制药在CN1681786A中公开了以L-酒石酸为拆分剂，在DMSO中拆分消旋氨氯地 平获得S-(-)_氨氯地平的方法。印度科学与工业研究委员会在CN1882543A中公开了用 酒石酸从外消旋氨氯地平中制备S(-)和R(+)苯磺酸氨氯地平的方法。钟南平等分别在 CN1609102A和CN10120991A中公开了用以酒石酸为拆分剂，在2-丁酮和THF中拆分消旋 氨氯地平获得手性氨氯地平的方法。王涛等在CN1915974A公开了以酒石酸为拆分剂，在 N-甲基吡咯烷酮中拆分消旋氨氯地平获得手性氨氯地平的方法。王金戌等在CN1927836A 公开了以酒石酸为拆分剂，在甲基亚砜中拆分消旋氨氯地平获得手性氨氯地平的方法。 KIM Jae-sun等在WO 2006/059886A1公开了以二苯甲酰基酒石酸为拆分剂，在异丙醇中拆分消旋氨氯地平获得手性氨氯地平的方法。上述拆分工艺存在以下缺点1、使用DMSO 或DMS0-d6、DMAC等溶剂，价格较高，且沸点也较高，易有溶剂残留；2、以异丙醇为拆分溶剂 时，拆分需要晶种；3、一些拆分方法操作繁琐，使用拆分溶剂量大，收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种手性拆分消旋体氨氯地平制备S-(-)_氨氯地平和 R_(+)_氨氯地平的方法，利用该方法可以获得光学纯度99%以上适合药用的手性氨氯地 平，在工业乙醇中进行手性拆分，同样可以获得高纯度的手性氨氯地平。 本专利技术的构思是这样的，本专利技术用手性二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰 基-L-酒石酸为拆分剂，以乙醇为主要拆分溶剂，使消旋氨氯地平与手性二苯甲酰基-D-酒 石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸在搅拌下反应，沉淀，分离，形成手性(R或S)氨氯地平与二 苯甲酰基(D或L)酒石酸盐(或其溶剂化物)，用低级醇精制上述非对映体盐(或其溶剂 化物)，通过碱化、中和、萃取、减压蒸除溶剂、重结晶，得到S-(-)-氨氯地平或者R- (+)-氨 氯地平，或控制手性氨氯地平与二苯甲酰基酒石酸反应的物质的量比，直接处理母液，得到 S-(-)-氨氯地平或者R- (+)-氨氯地平。本专利技术的方法更详细的描述如下一种手性拆分消旋体氨氯地平制备S-(-)_氨氯地平和R_(+)_氨氯地平的方法， 用手性二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸为拆分剂，以乙醇或含有乙醇的混 合溶剂为拆分溶剂，(R，S)氨氯地平与二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸反 应，沉淀，分离出固体，得到S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或R- (+)-氨 氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(或其溶剂化物)，得到的固体粗品盐(或其溶剂 化物)通过精制可获得光学纯度>99%的非对映体盐(或其溶剂化物)，精制后的盐经碱 化后可制备出S-(-)_氨氯地平或R-(+)_氨氯地平；滤液进一步结晶，得到R_(+)_氨氯地 平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(或 其溶剂化物)，精制、碱化后制备出R_(+)_氨氯地平或S-(-)_氨氯地平。反应流程图分别 由图1和图2给出。上述(图1、图2所示)手性拆分反应中，拆分剂二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯 甲酰基-L-酒石酸也可以是或含有1 η个结晶水的二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰 基-L-酒石酸。如果要同时得到S-(-)_氨氯地平和R-(+)_氨氯地平与一种手性拆分剂(D 或L)的盐，并进一步精制、碱化得到高光学纯度手性氨氯地平，每Imol氨氯地平应该使用 拆分剂0. 4 0. 6mol，较好的范围是0. 45 0. 55mol，最好是0. 5mol。如果期望从滤液中 获得的手性氨氯地平，每Imol氨氯地平使用0. 2 0. Smol的拆分剂，较好的范围是0. 2 0. 4mol，最好是0. 25 0. 35mol，滤液旋干，或经过碱化、萃取、干燥可以得到手性氨氯地 平。本专利技术还可以从另外一种途径制备手性氨氯地平一种手性拆分消旋体氨氯地平 制备S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平的方法，用手性二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲 酰基-L-酒石酸为拆分剂，以乙醇或含有乙醇的混合溶剂为拆分溶剂，(R，S)氨氯地平与二 苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸在乙醇或含有乙醇的混合溶剂中反应，沉淀， 分离，得到S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐或R- (+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(或其溶剂化物)，在分离后的滤液中加入二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸，搅拌反应，沉淀，分离，得到R- (+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒 石酸盐或S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐(或其溶剂化物)，上述盐(或 其溶剂化物)精制、碱化后分别制备出S-(-)_氨氯地平和R-(+)_氨氯地平。拆分流程见 图3和图4。在上述(图3图4所示)手性拆分反应中，每Imol氨氯地平使用0. 2 0. 3mol的 拆分剂，较好的范围是0. 23 0. 27mol，最好是0. 25mol，超过这个范围，即过高或者过低， 都会降低手性氨氯地平的收率和光学纯度。从手性氨氯地平本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种手性拆分消旋体氨氯地平制备Ｓ－（－）－氨氯地平和Ｒ－（＋）－氨氯地平的方法，其特征在于：用手性二苯甲酰基－Ｄ－酒石酸或二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸为拆分剂，以乙醇或含有乙醇的混合溶剂为拆分溶剂，（Ｒ，Ｓ）氨氯地平与二苯甲酰基－Ｄ－酒石酸或二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸反应，沉淀，分离出固体，得到Ｓ－（－）－氨氯地平－半－二苯甲酰基－Ｄ－酒石酸盐或Ｒ－（＋）－氨氯地平－半－二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸盐（或其溶剂化物），得到的固体粗品盐（或其溶剂化物）经过精制可获得光学纯度＞９９％的非对映体盐（或溶剂化物），精制后的非对映体盐（或溶剂化物）经碱化后制备出Ｓ－（－）－氨氯地平或Ｒ－（＋）－氨氯地平；滤液进一步浓缩结晶，得到Ｒ－（＋）－氨氯地平－半－二苯甲酰基－Ｄ－酒石酸盐或Ｓ－（－）－氨氯地平－半－二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸盐（或其溶剂化物），精制、碱化后制备出Ｒ－（＋）－氨氯地平或Ｓ－（－）－氨氯地平。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙京国，冯玉玲，
申请(专利权)人：河北师范大学，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。