硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途。本发明专利技术用环糊精或环糊精衍生物对硝酸布康唑进行包合，该包合物中硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比为１∶１～３００。该包合物可用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆、片剂、丸剂、胶囊、颗粒、凝胶、软胶囊、栓剂、气雾剂、乳膏等多种剂型。所制成的制剂水溶性和稳定性有显著提高，并且药物释药时间长、无刺激性气味、副作用小，可用于霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染，临床使用更加安全有效。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，属于医药
霉菌性阴道炎(monilial or mycotic vaginitis)由霉菌感染引起，其发病率仅次于滴虫 性阴道炎。霉菌(fongus)有许多种，在人体最主要的为白色念珠菌属。阴道感染80 90% 系白色念珠菌引起，故霉菌性阴道炎实际上即念珠菌阴道炎或阴道念珠菌病(vagmal candidiansis)。念珠菌性阴道炎多见于幼女、孕妇、糖尿病患者，以及绝经后曾用较大剂 量雌激素治疗的患者。该病临床易反复发作，极难治愈。国外长期临床实验表明，硝酸布康唑在对抗由念珠菌属引起的外阴道的霉菌感染方面 具有独特疗效，其对白色念珠菌的抑菌作用等同或优于其他咪唑类衍生物如克霉唑、咪康 唑及制霉菌素，其临床用药3天和8天的治愈率分别为80%与95%，明显优于克霉唑，且 其疗程短，副作用小，耐受良好。硝酸布康唑是一种不溶于水的物质，结构式如下硝酸布康唑最早由Syntex公司(目前为罗氏公司)研发，于1986年在美国首次上市， 商品名为Femstat，上市剂型为乳膏(已收入美国药典USP28-NF23 Page 310)，主要用于 治疗阴道真菌感染。1996年美国批准了于拜耳公司联合开发的Femstat3 (硝酸布康唑3 日疗法制剂)，为OTC药物。1996年，美国的KV公司和罗氏公司联合开发了硝酸布康唑 的新制剂，该制剂在原来的基础上采用了缓释系统，用药一次(100mg)即为一个疗程， 其用药量和用药次数明显降低。目前只有美国KV公司对硝酸布康唑阴道乳膏(一曰疗 法)有进口申请。因为硝酸布康唑不溶于水，导致硝酸布康唑的吸收率很低，阴道用药2 8h都不能检 测到本品。用药后24h达到最大血药浓度19 44ng/ml (每升血浆中含给药量的0.017 0.046%),用药后96 120h血药浓度下降到不能检测的水平。血浆半衰期为21 24h。药
技术介绍
物经同位素标记，用药后有2.7%的放射能经尿液排出，2.8%的放射能经粪便排除出。79% 92%的放射能在阴道清洗时被清除；因此，阴道用药后共有86% 97%的放射能被排出。因为硝酸布康唑不溶于水、乙醇等常用溶剂，常规方法制成的混悬型凝胶及软胶囊由 于药物是以不均匀的颗粒形式分散于制剂中，造成性状不透明，药物分散不均一，影响药 物向皮肤内渗透、吸收和分布，导致药物无法充分发挥药效，在有效期内药物性状常会发 生改变。而美国上市硝酸布康唑乳膏使用不方便。为了制备使用方便、释放快速、体内吸 收迅速且吸收率大、治疗效果显著、制备工艺简单的硝酸布康唑制剂，首先要解决硝酸布 康唑的水溶性问题。本申请人在2005年11月4日申请的专利一种硝酸布康唑的复方制剂和一种治 疗妇科炎症的复方制剂，将硝酸布康唑制成复方制剂，增强了其治疗效果。但是当时并 没有对硝酸布康唑的水溶性进行研究。本专利技术的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合 物，是将硝酸布康唑用环糊精或环糊精衍生物进行包合，使其水溶性有了显著的提高，有 利于制备成临床需要的各种剂型，对于霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染有了更好的疗效。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术提供一种硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其 制备方法和用途，该包合物具有疗效持久、药物作用时间长、外观性状均一透明，副作用 小的特点。避免了硝酸布康唑以固态混悬状态存在，在给药部位释药时间短，刺激性大等 缺点，同时发挥环糊精包合物滞留时间长、毒副作用低的优点，为临床提供了一种治疗妇 科霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生包合物药物。本专利技术的技术方案如下本专利技术硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物含有硝酸布康唑和环糊精或环糊精 衍生物，二者的重量比为l: 1 300。本专利技术硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生 物的重量比优选为1: 5 50。上述环糊精选自a-环糊精、(3-环糊精或Y-环糊精。上述的环糊精衍生物选自羟乙基-P-环糊精、羟丙基-(5-环糊精、二羟丙基-p-环糊精、 甲基-P-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基 环糊精。其中优选羟丙基-(3-环糊精。本专利技术硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法如下将硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物按照重量比溶解在适量的溶媒中，60'C加热搅 拌至澄清透明溶液，即得液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。上述的制备方法中，可以将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物于 40 80。C的温度下减压蒸馏，干燥，即得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。上述的制备方法中，还可以将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物 喷雾干燥，得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。上述的制备方法中，还可以将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物 冷冻干燥，得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。本专利技术硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的另一制备方如下 将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量的溶媒，使成糊状物，按照 硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比，将硝酸布康唑加入到糊状物中，研磨1 5小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，40 8(TC干燥，即得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。如上所述的溶媒选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇或丙酮之一，或者是任意两种或两种以上的组合。其中优选水。溶媒加量按本领域常规溶媒用量，以能使环糊精或环糊精衍生物溶解即可。本专利技术的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的用途，用作抗真菌药物，主要用 于治疗霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染。本专利技术硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的用途，可制备成临床上或者药学可 接受的任一制剂。液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物可以直接用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆等液体剂型；固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物可以制成片剂、 丸剂、胶囊、颗粒等固体剂型；液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物或固体硝酸 布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物还可以制成凝胶、软胶囊、栓剂、气雾剂、乳膏等局 部用药剂型。本专利技术硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物可制备成临床上或者药学可接受的 制剂包括凝胶、软胶囊、栓剂或气雾剂。在上述的本专利技术硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的用途中，每单个制剂的硝 酸布康唑含量为20mg 1000mg。本专利技术通过环糊精或环糊精衍生物对硝酸布康唑进行包合，使硝酸布康唑分子包埋于 环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中，成为硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物的包合 物，从而提高硝酸布康唑的水溶性，使活性成分硝酸布康唑以包合物的形式直接应用于固 体、液体剂型的制备。经测定25。C时，硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物在水中的溶解度达1000mg/ml， 按照硝酸布康唑与羟丙基-P-环糊精的重量比1: IO计算，硝酸布康唑这一活性成分的溶解 度约为100mg/ml，属于易溶范围(根据2005版药典，易溶系指溶质lg(ml)能在溶剂l 不到10ml中溶解)。而非包合的硝酸布康唑混悬凝胶，在水中属于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于，含有硝酸布康唑和环糊精或环糊精衍生物，硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比为１∶１～３００；重量比优选为１∶５～５０。

【技术特征摘要】
1、一种硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于，含有硝酸布康唑和环糊精或环糊精衍生物，硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比为1∶1～300；重量比优选为1∶5～50。2、 如权利要求1所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于，所述环糊精选自ot-环糊精、P-环糊精或广环糊精。3、 如权利要求1所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于，所述 环糊精衍生物选自羟乙基-(3-环糊精、羟丙基-p-环糊精、二羟丙基-P-环糊精、甲基-p-环 糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精或垸基环糊精；优 选羟丙基-(3-环糊精。4、 一种权利要求1所述硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征 在于将硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物按照重量比溶解在溶媒中，6(TC加热搅拌至澄清透明溶液，即得液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。5、 如权利要求4所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征 在于，将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物于40 8(TC的温度下减压 蒸馏，干燥，即得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。6、 如权利要求4所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征 在于，将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖广常，张颖，张冰，
申请(专利权)人：山东恒瑞医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]