本发明专利技术公开了一种１－［２－氨基－１－（对甲氧苯基）乙基］环己醇甲酸盐及合成方法，本发明专利技术以氢化铝锂或铝氢取代催化剂铑－三氧化铝－氢气还原１－［氰基（对甲氧苯基）甲基］环己醇，得到１－［２－氨基－１－（对甲氧苯基）乙基］环己醇粗品。粗品与甲酸成盐，生成１－［２－氨基－１－（对甲氧苯基）乙基］环己醇甲酸盐，该甲酸盐可用于合成抑郁药文拉法新，此方法简化了生产工艺并能提高产品质量。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种1-环己醇甲酸盐及合成方法。
技术介绍
1-环己醇是制备抗抑郁药文拉法新(venlafaxine)的重要原料，其反应式为 美国专利4535137报道了一种制备1-环己醇的方法，该方法以1-环己醇为原料在催化剂铑-三氧化二铝作用下经催化氢化制备1-环己醇。但上述方法存在着一些缺陷1、采用催化剂铑-三氧化二铝不仅价格昂贵，同时在催化剂铑-三氧化二铝的回收上尚存在许多困难。2、还原反应收率低，仅50％左右，并且得到产物纯度低，还原产物进一步提纯亦有许多困难。因此，该方法给工业化生产带来了一定的难度。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述方法的缺陷、设计一种铝氢还原剂取代催化剂铑-三氧化二铝-氢气还原1-环己醇的方法。本专利技术基于下列原理本专利技术在氰基还原成胺基的反应中，以工业上广泛应用氢化锂铝或铝氢还原剂取代催化剂铑-三氧化二铝-氢气。反应条件温和，反应收率高。通常在还原过程中不可避免有副产物生成，而1-环己醇为低熔点物质，难以通过重结晶方法提纯，本专利技术人在研究时考虑到1-环己醇具有碱性，可与无机酸如盐酸，硫酸或有机酸如甲酸、乙酸生成相应的易于结晶的盐，其中甲酸盐更易通过重结晶方法提纯，结晶率高达80％，而如果是盐酸盐，该结晶的收率仅60-65％。用本专利技术方法制得的1-环己醇甲酸盐与甲醛经二甲基化反应可采用一步法制备抗抑郁药文拉法新(venlafaxine)。其它的盐例如盐酸盐，硫酸盐或乙酸盐与甲醛反应前需经碱中和后，再和甲酸及甲醛反应合成文拉法新，不能一步完成制备。本专利技术提供了一种1-环己醇甲酸盐的合成方法，该方法包括下列步骤(1)1-环己醇粗品的制备将1-环己醇，溶剂与还原剂置于反应釜中，在室温或回流温度反应2-10小时后，冷却至室温，加入稀氢氧化钠水溶液，调节pH至10-12后，分去水层，有机相以饱和食盐水洗涤，以干燥剂进行干燥，过滤，滤液蒸去溶剂，得目标产物1-环己醇粗品。所述还原剂为氢化锂铝或铝氢。所说的溶剂为四氢呋喃或乙醚，所述的干燥剂为硫酸钠、硫酸镁或碳酸钾等。1-环己醇与氢化锂铝及铝氢摩尔比为1∶1-1.5。(2)1-环己醇甲酸盐的制备1-环己醇粗品溶于溶剂中，升温至回流后，加入甲酸，加毕，冷却，析出白色固体，过滤，得1-环己醇甲酸盐。所述的溶剂可以为乙酸乙酯，丙酮，异丙醇，甲醇或乙醇。1-环己醇与甲酸的摩尔比为1∶1-1.2。 下面将通过实施例对本专利技术作进一步的说明。附图说明 具体实施例方式实施例1(1)、将四氢锂铝(8.36g，0.22mol)及200ml的四氢呋喃置于反应瓶内，搅拌溶解后，慢慢加入1-环己醇(49g，0.2mol)，加毕升温至回流，反应3小时，冷却至0-5℃，滴加10％氢氧化钠水溶液，调节PH至10-12，分层，有机相以饱和食盐水(10ml*3)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，得1-环己醇粗品油状物47g，收率94％。(2)、将1-环己醇粗品油状物47g溶于250ml乙酸乙酯中，升温至回流后，慢慢加入无水甲酸10g，冷却析出白色1-环己醇甲酸盐，过滤，滤饼以少许异丙醇洗涤，抽干，进烘得甲酸盐42g，收率80％，mp134-135℃，含量＞98％(HPLC)IR(KBr)3380 2950 3000-25001H-NMR(D2O)δ7.22-6.91(m，4H，Ar-H)，3.74(s，3H-OCH3)，3.64-2.82(m，4H-CH2-NH2)，1.78(m，1H，-CH-)，1.43-1.17(m，10H，环己基)ES232(M+1-18)250(M+1)实施例2(1)、将四氢锂铝(8.36g，0.22mol)及200ml的四氢呋喃置于反应瓶内，搅拌溶解后，将反应瓶置于冰浴中，慢慢加入硫酸(10.8g，0.11mol)，加毕，于冰浴下搅拌1小时后，分批加入1-环己醇(49g，0.2mol)，加毕，于室温下反应3小时，冷却至0-5C，滴加10％氢氧化钠水溶液，调节PH至10-12，分层，有机相以饱和食盐水(10ml*3)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，得1-环己醇粗品油状物48g，收率97％，含量85％(HPLC)。(2)、将1-环己醇粗品油状物24g溶于100ml乙酸乙酯中，升温至回流后，慢慢加入无水甲酸5g，冷却析出白色1-环己醇甲酸盐，过滤，滤饼以少许异丙醇洗涤，抽干，进烘得甲酸盐21.4g，收率75％，mp134-5℃，含量＞98％(HPLC)。实施例3将四氢锂铝(8.36g，0.22mol)及200ml的四氢呋喃置于反应瓶内，搅拌溶解后，慢慢加入1-环己醇(49g，0.2mol)，加毕升温至回流，反应3小时后，冷却至0-5C，滴加10％氢氧化钠水溶液，调节PH10-12，分层，有机相以饱和食盐水(10ml*3)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液升温至回流，加入甲酸10g，冷却析出白色1-环己醇甲酸盐，过滤，滤饼以少许异丙醇洗涤，抽干，进烘得甲酸盐47.2g，收率80％，mp134-135℃，含量＞98％(HPLC)铑-三氧化铝国内无供应，由三氯化铑-三氧化铝催化氢化制备，三氯化铑市场价每公斤25万元。权利要求1.一种1-环己醇甲酸盐的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)1-环己醇粗品的制备将1-环己醇，溶剂与还原剂置于反应釜中，在室温或回流温度反应2-10小时后，冷却至室温，加入稀氢氧化钠水溶液，调节PH至10-12后，分去水层，有机相以饱和食盐水洗涤，以干燥剂进行干燥，过滤，滤液蒸去溶剂，得目标产物1-环己醇粗品；(2)1-环己醇甲酸盐的制备1-环己醇粗品溶于溶剂中升温至回流后，加入甲酸，加毕，冷却，折出白色固体，过滤，得1-环己醇甲酸盐。2.根据权利要求所述的一种1-环己醇甲酸盐的合成方法，其特征在于其中步骤(1)所述还原剂为氢化锂铝或铝氢，1-环己醇与还原剂用量的摩尔比为1∶1-1.5。3.根据权利要求1所述的一种1-环己醇甲酸盐的合成方法，其特征在于其中步骤(1)所述的溶剂为四氢呋喃或乙醚，所述的干燥剂为硫酸钠、硫酸镁或碳酸钾。4.根据权利要求1所述的一种1-环己醇甲酸盐的合成方法，其特征在于其中步骤(2)所述1-环己醇与甲酸用量的摩尔比为1∶1-1.2。5.根据权利要求1所述的一种1-环己醇甲酸盐的合成方法，其特征在于其中步骤(2)所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、甲醇或乙醇。全文摘要本专利技术公开了一种1－环己醇甲酸盐及合成方法，本专利技术以氢化铝锂或铝氢取代催化剂铑－三氧化铝－氢气还原1－环己醇，得到1－环己醇粗品。粗品与甲酸成盐，生成1－环己醇甲酸盐，该甲酸盐可用于合成抑郁药文拉法新，此方法简化了生产工艺并能提高产品质量。文档编号C07C229/00GK1847219SQ200510025088公开日2006年10月18日 申请日期2005年4月14日 优先权日2005年4月14日专利技术者程国候, 潘复海, 蔡彤 申请人:上海雅本化学有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种１－［２－氨基－１－（对甲氧苯基）乙基］环已醇甲酸盐的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：（１）１－［２－氨基－１－（对甲氧苯基）乙基］环已醇粗品的制备将１－［氰基（对甲氧苯基）甲基］环已醇，溶剂与还原剂置于反应釜中 ，在室温或回流温度反应２－１０小时后，冷却至室温，加入稀氢氧化钠水溶液，调节ＰＨ至１０－１２后，分去水层，有机相以饱和食盐水洗涤，以干燥剂进行干燥，过滤，滤液蒸去溶剂，得目标产物１－［２－氨基－１－（对甲氧苯基）乙基］环已醇粗品；（ ２）１－［２－氨基－１－（对甲氧苯基）乙基］环已醇甲酸盐的制备：１－［２－氨基－１－（对甲氧苯基）乙基］环已醇粗品溶于溶剂中升温至回流后，加入甲酸，加毕，冷却，折出白色固体，过滤，得１－［２－氨基－１－（对甲氧苯基）乙基］环已醇甲酸 盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：程国候，潘复海，蔡彤，
申请(专利权)人：上海雅本化学有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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