本发明专利技术涉及结构式如Ⅰ的化合物、其制备方法及其在治疗神经性疼痛中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及普瑞巴林的衍生物、其制备方法以及它们在治疗神经性疼痛中的应用。技术背景神经病理性疼痛是指中枢神经系统和周围神经系统原发性疾病或功能障碍而引起的疼痛 综合症，包括肿瘤压迫的顽固性疼痛、糖尿病患者的多发性神经炎疼痛、三叉祌经痛、带状 疱疹祌经痛以及脊柱疾病患者压迫脊髓或神经根引起的疼痛等，可持续几天或数月。由于神 经病理性疼痛产生的机制复杂，疼痛程度重，治疗效果差，疗程长，已成为困扰患者影响其生活质量甚至造成个别患者厌世情绪的主要原因。普瑞巴林是神经递质Y -氨基丁酸(GABA) 的一种类似物，临床研究表明普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛有效的药物。目前，美国FDA 已经批准普瑞巴林用于治疗糖尿病性外周神经病引起的疼痛及疱疹后神经痛，是FDA批准的第 一个用于同时治疗两种神经痛的药物。法国的Kaplan等报道了一系列有GABA类似活性的化合 物，他们将GABA与二苯亚甲基相连，增加GABA的亲脂性，促使GABA向脑内分布和转移 (US4094992)。抗癫痫药物卤加比也是将Y-氨基丁酰胺与二苯亚甲基相连，增加Y-氨基丁酰 胺的亲脂性。它们在体内亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物、Y-氨基丁酰胺及GABA，可看作 外源性GABA或GABA的前体药物(尤启东，药物化学，2004，化学工业出版社)。有鉴于此，本 专利技术将普瑞巴林与二苯亚甲基相连，增加亲脂性，增强对血脑屏障的穿透性，提高在脑组织 中的分布，增加药效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的具有治疗神经性疼痛药用价值的普瑞巴林衍生物。 本专利技术的另一目的在于提供一类新的普瑞巴林衍生物的制备方法。 本专利技术进一步的目的在于提供上述化合物在神经性疼痛治疗中的应用。 为此，本专利技术提供了结构式如I的新化合物<formula>formula see original document page 4</formula>I其中H、 R2相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、烷基、环垸基或垸氧基。 优选的本专利技术的化合物R。 R2相同或不同，R。 R2代表的卤素是氟、氯、溴、碘；烷基是具有1-10个碳原子的直链或支链的垸基；环垸基是具有3-10个碳原子的环垸基；垸氧基中的烷基是具有i-io个碳原子的直链或支链的垸基。更优选的本专利技术的化合物R。 R2相同或不同，R代表氟、氯或甲基；R2代表氢、氯、羟基或 甲基。最优选的本专利技术的化合物R。 R2相同或不同，R代表5-氟、5-氯或5-甲基；R2代表氢、2-氯、4-羟基或3-甲基。本专利技术部分优选的化合物如下(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(I J ;(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(12);(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(13);(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(14);(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(15);(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(16);(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(17);(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(18);(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(19);(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(I ,。)；(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(I u);(s)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(I 12)。化合物I的制备方法为取代二苯甲酮和普瑞巴林在碱存在条件下进行縮合反应。<formula>formula see original document page 5</formula>其中R。 R2的定义同上。反应摩尔比为取代二苯甲酮:普瑞巴林=1:0. 1 10;所使用的溶 剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇；使用的碱包括钠、钾、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠;反应温度为0 15(TC。生物活性实验对目标化合物进行了抗神经疼痛的初步评价，方法如下昆明种小鼠，体重18-22克，雌性，清洁级，生产许可证由河南省实验动物中心提供，生 产许可证号SCXK(豫)2005-0001;使用许可证由中国药科大学新药筛选中心提供，使用许可 证号SYXK(苏)2004-0010。经热板实验挑选合格动物(痛阈值5-30s) 140只，随机分成14组， 每组10只。每只小鼠编号后间隔30迈in重新测痛阈2次，取其平均值为基础痛阈值。化合物以0.5%羧甲基纤维素钠配成混悬液，正常对照组灌胃给予0.5%羧甲基纤维素钠，其他组给予混 悬液，给药量为O. lml/10g，各组分别于给药后30min、 60min和90min测定痛阈值，痛阈值超 过60s者按60s计。结果见下表。药物对小鼠痛阈的影响<table>table see original document page 6</column></row><table>与正常对照组比较*P<0.05， **P<0.01与普瑞巴林组比较AP<0. 05结论化合物L、 Is和l7在给药后30、 60分钟有显著的抗神经疼痛作用，90分钟恢复正常。 其中化合物15的抗神经疼痛作用优于普瑞巴林。具体实施实例实施例1: (S) -3- 氨甲基]-5-甲基己酸(I:， R1=5-F， R2=H) 将普瑞巴林0.8g(0. 005fflo1) ， 5-氟-2-羟基二苯甲酮1.08g(0. 005mol)和甲醇钠 0.27g(0.005mol)溶于无水乙醇50迈l中，搅拌，回流12h, 6(TC减压蒸去乙醇。冷却至室温， 加入水100ml，搅拌，用柠檬酸调至P&4，乙醚提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮， 残留物用正己烷重结晶两次得黄色粉末状结晶1. 15g，收率64.4%， mpl00 10rC。 IR(KBr， cnf1): 3434， 1707， 1612' 1582， 1493 ESI-MS: 358.2+， 380. 1 +力NMR(300MHz， CDC13) ， S (ppm): 0. 85-0.88(m， 6H) ， 1. 18-1. 29(m， 2H) ， 1.51-1.56(m， 1H)， 2. 27-2. 39(m， 3H) ， 3. 28-3.39(m， 2H) ， 6. 46-7. 51(m， 8H)6实施例2: (S)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(12， R产5-C1， R2=H)参照L的制备方法，由5-氯-2-羟基二苯甲酮制得。收率60.8%， mpl36 137'C。 IR(KBr， c迈》3400, 1707,1607， 1597， 1487 ESI-MS: 374. 1+， 396. 1 +，力NMR(300MHz， CDC13) ， S (卯m): 0. 86-0. 90(m， 6H) ， 1. 19-L34(m， 2H) ， 1. 51-L59(迈， 1H)， 2.28-2.41 (m， 3H) ， 3. 28—3. 43(m, 2H) ， 6. 76-7. 55(m, 8H)实施例3: (S)-3-氨甲基]-5-甲基己酸(13， R尸5-CH3， R2=H)参照L的制备方法，由5-甲基-2-羟基二苯甲酮制得。收率71.2%， mpl35 136'C。 IR(KBr， cm—1):本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式如Ⅰ的普瑞巴林衍生物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、烷基、环烷基或烷氧基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈国华，姚秀梅，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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