用于调节应激-活化蛋白激酶系统的吡啶酮衍生物技术方案

公开了用活性化合物调节应激活化蛋白激酶（ＳＡＰＫ）系统的方法，其中该活性化合物在抑制至少一种ｐ３８ＭＡＰＫ时显示低的效力；而且其中在ＳＡＰＫ－调节浓度为该化合物抑制至少一种ｐ３８ＭＡＰＫ时的低抑制百分浓度的条件下进行接触。还公开了吡非尼酮衍生物。这些衍生物可以调节应激活化蛋白激酶（ＳＡＰＫ）系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节应激-活化蛋白激酶系统的吡啶酮衍生物的制作方法相关申请的交叉引用本申请要求2005年5月10日提交的美国临时专利申请No.60/679,471，和2005年11月1日提交的美国临时专利申请No.60/732,230的权益，该两篇文献的全部内容据此特别地引入本文作为参考。专利
本专利技术涉及可用于治疗各种炎性病症和/或纤维化病症，包括与激酶p38的增强的活性有关的那些病症的化合物和方法。
技术介绍
已经认识到大量的慢性和急性症状都与炎症响应的干扰状态有关。大量细胞因子参与该响应，包括IL-I、IL-6、IL-8和TNFα。似乎这些细胞因子在炎症调节作用中的活性可能与细胞信号途径酶的活化有关，称作p38的MAP激酶家族中的一员，还称作SAPK、CSBP和RK。 已经对若干种p38抑制剂，例如NPC 31169、SB239063、SB203580、FR-167653和吡非尼酮进行了体外和/或体内试验，而且发现其能有效调节炎症响应。 仍旧需要安全有效的药物来治疗各种炎症和/或纤维化病症，例如炎症性肺部纤维化和/或特发性肺部纤维化。 专利技术概述 本专利技术的一个实施方案是一种调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，包括使化合物与p38促分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)接触，其中该化合物抑制至少一种p38MAPK时显示出的EC50为约1μM-约1000μM；而且其中该接触在SAPK-调节浓度小于该化合物抑制至少一种p38MAPK时的EC30的条件下进行。 本专利技术的另一个实施方案是一种治疗或预防主体的疾病状态的方法，包括确定有患病风险或已患病的主体，其中所述病症选自炎性病症和纤维化病症；将有效量的化合物给药于该主体以治疗或预防该病症；其中该化合物抑制至少一种p38MAPK时显示出的EC50为约1μM-约1000μM；而且其中该有效量产生小于抑制该至少一种p38MAPK时的EC30的血液或血清或另一种体液的浓度。 本专利技术的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定其对至少一种p38MAPK的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一个化合物，其中该所选化合物在抑制该至少一种p38MAPK时显示出的EC50为约1μM-约1000μM。 本专利技术的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定其在体内对体液中的TNFα分泌的抑制作用；和从该库中选择至少一种化合物，其中该所选化合物在体内抑制体液中的TNFα分泌时显示出的EC50为约1μM-约1000μM。 本专利技术的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定在体外对培养细胞TNFα分泌的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一个化合物，其中该所选化合物在体外抑制培养细胞TNFα分泌时显示出的EC50为约1μM-约1000μM。 本专利技术的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定其在体内对体液中的TNFα分泌的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一种化合物，其中该所选化合物在体外抑制培养细胞TNFα分泌时显示出的EC50为约1μM-约1000μM。 本专利技术的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定在体外对培养细胞TNFα分泌的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一个化合物，其中该所选化合物在体内抑制体液中的TNFα分泌时显示出的EC50为约1μM-约1000μM。 本专利技术的另一个实施方案是一种具有亚类III的结构式的化合物 亚类III； 其中，X3选自H、F和OH；和R2选自H和CF3；且其中，该化合物在对p38MAPK进行抑制时显示出的EC50为约1μM-约1000μM；或该化合物的药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前体药物。 本专利技术的另一个实施方案是一种具有类VI的结构式的化合物 类VI 其中，Ar为吡啶基或苯基；Z为O或S；X3为H、F、Cl、OH或者OCH3；R2为甲基、C(＝O)H、C(＝O)CH3、C(＝O)O-葡糖基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基甲氧基、甲基羟基或苯基；和R4为H或羟基；条件是当R2为三氟甲基，Z为O，R4为H，且Ar为苯基时，该苯基不是仅在4′位上被H、F或OH取代；其中该化合物在对p38MAPK进行抑制时显示出的EC50为约1μM-约1000μM；或该化合物的药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前体药物。 本专利技术的另一个实施方案是一种具有类VII的结构式的化合物 类VII 其中，X3为H、卤素、C1-C10烷氧基或OH；Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自H、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C1-C10硝基烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基、苯基、取代的苯基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基；R4为H、卤素或OH；且其中，该化合物在对p38MAPK进行抑制时显示出的EC50为约1μM-约1000μM；或该化合物的药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前体药物。 本专利技术的进一步实施方案是一种药物组合物，其含有具有上述结构式的化合物和药学可接受的赋型剂。 下面对这些和其它实施方案进行更详细地描述。 附图简述 附图说明图1为p38MAPK信号级联的示意性说明(现有技术，图1来自Underwood等人，2001Prog Respir Res 31342-345)。该示意图显示了各种刺激对p38信号级联的活化作用，以及p38活化通过转录活化和翻译/mRNA稳定化作用而在炎症响应中产生的下游作用。 图2为显示各种吡非尼酮代谢物和类似物对p38γ的部分抑制的图，其中所述吡非尼酮代谢物和类似物是该化合物的浓度的函数。这些化合物的EC50浓度在图的右侧部分显示。该试验的详细描述可以在实施例5中看到。 图3为显示各种吡非尼酮代谢物和类似物对p38γ的部分抑制的图，其中所述吡非尼酮代谢物和类似物是该化合物的浓度的函数。这些化合物的EC50浓度在图的右侧部分显示。该试验的详细描述可以在实施例5中看到。 图4为各种吡非尼酮代谢物和类似物的生物化学数据总结。借助图4中的取代图案对图2、3、5和6中提到的该吡非尼酮代谢物和类似物进行了描述。该总结显示了在三个位置的取代对于抑制p38α和p38γ的EC50浓度的影响。 图5为显示各种吡非尼酮代谢物和类似物的部分活性(响应于LPS而从巨噬细胞中释放出TNFα)，其中该部分活性为每个化合物的浓度的函数。该试验的详细描述可以在实施例5中看到。 图6为一系列柱形图表，其显示了在不同化合物浓度下各个吡非尼酮代谢物和类似物的细胞毒性。在该化合物的存在下，通过在细胞培养之后测量LDH的释放来确定细胞毒性。将释放的LDH量标准化至用Triton-X-100进行治疗时所释放的水平，并相对于化合物浓度作图。 优选实施方案的详细描述 现已发现，在治疗与激本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种调节应激活化蛋白激酶（ＳＡＰＫ）系统的方法，包括使化合物与ｐ３８促分裂原－活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）接触，其中，化合物抑制至少一种ｐ３８ＭＡＰＫ时显示的ＥＣ５０为约１μＭ－约１０００μＭ；而且其中，该接触在小于该化合物抑制 至少一种ｐ３８ＭＡＰＫ时的ＥＣ↓［３０］的ＳＡＰＫ－调节浓度下进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-5-10 60/679,471;US 2005-11-1 60/732,2301. 一种调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，包括使化合物与p38促分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)接触，其中，化合物抑制至少一种p38MAPK时显示的EC50为约1μM-约1000μM；而且其中，该接触在小于该化合物抑制至少一种p38MAPK时的EC30的SAPK-调节浓度下进行。2. 权利要求1的方法，其中p38MAPK选自p38α、p38β、p38γ和p38δ。3. 权利要求1的方法，其中该接触在SAPK-调节浓度小于该化合物抑制p38MAPK时的EC20的SAPK-调节浓度下进行。4. 权利要求1的方法，其中该接触在SAPK-调节浓度小于该化合物抑制p38MAPK时的EC10的SAPK-调节浓度下进行。5. 权利要求1的方法，其中EC50值和EC30值得自剂量响应曲线。6. 权利要求1的方法，其中SAPK-调节浓度有效使全血中的TNFα释放改变至少15％。7. 权利要求1的方法，其中EC50为约50μM-约650μM。8. 权利要求1的方法，其中化合物包括吡啶酮环。9. 权利要求1的方法，其中化合物为类Ia的化合物类Ia其中，R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C1-C10硝基烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基、苯基、取代的苯基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛多糖、CO-单糖、CO-低聚糖和CO-多聚糖；和X1、X2、X3、X4和X5独立地选自H、卤素、C1-C10烷氧基和羟基。10. 权利要求9的方法，其中该化合物为类Ia化合物的代谢物、水合物、溶剂化物或前体药物。11. 权利要求1的方法，其中该化合物为类Ib化合物类Ib；其中，X3选自H、卤素、C1-C10烷氧基和OH；R2选自H、卤素、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛多糖、CO-单糖、CO-低聚糖和CO-多聚糖；和R4选自H、卤素和OH。12. 权利要求1的方法，其中该化合物为类Ic化合物类Ic；其中，X3选自H、F、OH和OCH3；R2选自H、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、COOH、CO-葡萄糖醛多糖、Br、CH3和CH2OCH3；和R4选自H和OH；条件是当R4和X3为H时，R2不为CH3。13. 权利要求1的方法，其中该化合物为亚类II的化合物亚类II；其中，X3选自H、OH和OCH3；R2选自H、CH2OH、COOH、CO-葡萄糖醛多糖、CH3和CH2OCH3；和R4选自H和OH，条件是当X3为OH时，则R2不为CH3。14. 权利要求1的方法，其中该化合物为亚类III的化合物亚类III；其中，X3选自H、F和OH；和R2选自H、Br、CH2F、CHF2和CF3。15. 权利要求1的方法，其中该化合物为亚类IV的化合物亚类IV；其中，X3选自H、卤素、C1-C10烷氧基、OH、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C1-C10硝基烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、苯基、取代的苯基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛多糖、CO-单糖、CO-低聚糖和CO-多聚糖。16. 权利要求1的方法，其中该化合物为亚类V的化合物亚类V；其中，X3选自H、卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C1-C10硝基烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、苯基、取代的苯基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛多糖、CO-单糖、CO-低聚糖和CO-多聚糖。17. 权利要求1的方法，其中该化合物为类VI的化合物类VI其中，Ar为吡啶基或苯基；Z为O或S；X3为H、F、Cl、OH、CH3或OCH3；R2为甲基、C(＝O)H、C(＝O)CH3、C(＝O)OCH3、C(＝O)O-葡糖基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴代、甲基甲氧基、甲基羟基或苯基；和R4为H或羟基；条件是当R2为三氟甲基、Z为O、R4为H且Ar为苯基时，该苯基不是仅在4’位置上被H、F或OH取代。18. 权利要求1的方法，其中该化合物为类VII的化合物类VII其中，X3为H、卤素、C1-C10烷氧基或OH；Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自H、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C1-C10硝基烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基、苯基、取代的苯基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基；和R4为H、卤素或OH。19. 权利要求18的方法，其中该化合物为20. 一种治疗或预防主体的疾病状态的方法，包括确定有患病风险或已患有选自炎性病症和纤维化病症的病症的主体；将有效量的化合物给药于该主体以治疗或预防病症；其中，该化合物抑制至少一种p38MAPK时显示出的EC50为约1μM-约1000μM；和其中，该有效量产生的血液或血清或另一种体液的浓度小于抑制至少一种p38MAPK时的EC30。21. 权利要求20的方法，其中该病症选自纤维化、慢性阻塞性肺部疾病、炎性肺部纤维化、特发性肺部纤维化、闭塞性细支气管炎综合症、慢性同种异体移植物纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；脓毒症；感染性休克；内毒素休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合症；肌筋膜疼痛综合症(MPS)；细菌性痢疾；哮喘；成人呼吸窘迫综合症；炎性肠病；克罗恩氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；Grave’s病；奥蒙德病；自体免疫性胃炎；重症肌无力；自体免疫性溶血性贫血；自体免疫性嗜中性白细胞减少症；血小板减少症；胰腺纤维化；慢性活动性肝炎；肝纤维化；肾病；肾纤维化、过敏性肠综合症；Pyresis；再狭窄；脑型疟；中风和局部缺血性损伤；神经损伤；阿尔茨海默氏病；亨庭顿病；帕金森病；急性和慢性疼痛；变态反应；心脏肥大、慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合症；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；莱特尔综合征；急性滑膜炎；肌肉变性；粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；疝性、破裂性或脱垂性椎间盘综合症；骨硬化症；血栓形成；硅沉着病；肺肉瘤病；骨吸收疾病；癌；多发性硬化、狼疮；纤维素肌痛；AIDS；带状疱疹、单纯疱疹；流感病毒；严重的急性呼吸综合症(SARS)；巨细胞病毒；和糖尿病。22. 权利要求20的方法，其中该有效量小于给主体带来不希望的副作用的量的50％。23. 权利要求20的方法，其中该化合物抑制SAPK信号途径中的激酶。24. 权利要求20的方法，其中该化合物为吡非尼酮类似物。25. 权利要求20的方法，其中该化合物为类Ia的化合物类Ia其中，R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10卤代烷基、C1-C10硝基烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基、苯基、取代的苯基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛多糖、CO-单糖、CO-低聚糖和CO-多聚糖；和X1、X2、X3、X4和X5独立地选自H、卤素、烷氧基和羟基。26. 权利要求25的方法，其中该化合物为类Ia化合物的代谢物、水合物、溶剂化物或前体药物。27. 权利要求20的方法，其中该化合物为类Ib的化合物类Ib；其中，X3选自H、卤素、C1-C10烷氧基和OH；R2选自H、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛多糖、CO-单糖、CO-低聚糖和CO-多聚糖；和R4选自H、卤素和OH。28. 权利要求27的方法，其中该化合物为类Ib化合物的代谢物、水合物、溶剂化物或前体药物。29. 权利要求20的方法，其中该化合物为类Ic的化合物类Ic；其中，X3选自H、F、OH和OCH3；R2选自H、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、COOH、CO-葡萄糖醛多糖、Br、CH3和CH2OCH3；和R4选自H和OH；条件是当R4和X3为H时，R2不为CH3。30. 权利要求29的方法，其中该化合物为类Ic化合物的代谢物、水合物、溶剂化物或前体药物。31. 权利要求29的方法，其中该化合物选自如下所示的化合物1-12和14化合物编号化合物化合物编号化合物化合物编号化合物32. 权利要求20的方法，其中该化合物为亚类II的化合物亚类II；其中，X3选自H、OH和OCH3；R2选自H、CH2OH、COOH、CO-葡萄糖醛多糖、Br、CH3和CH2OCH3；和R4选自H和OH，条件是当X3为OH时，则R2不为CH3。33. 权利要求32的方法，其中该化合物为亚类II化合物的代谢物、水合物、溶剂化物或前体药物。34. 权利要求20的方法，其中该化合物为亚类III的化合物亚类III；其中，X3选自H、F和OH；和R2选自H、Br、CH2F、CHF2和CF3。35. 权利要求34的方法，其中该化合物为亚类III化合物的代谢物、水合物、溶剂化物或前体药物。36. 权利要求20的方法，其中该化合物为亚类IV的化合物亚类IV；其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：LM布拉特，SD塞维尔特，L贝格尔曼，R拉达克里什南，
申请(专利权)人：英特芒尼公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]