本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一对新的人参皂苷元和它们的混合体的医药用途。这对化合物为２０（Ｒ）－２５－甲氧基－达玛烷－３β，１２β，２０－三醇和２０（Ｓ）－２５－甲氧基－达玛烷－３β，１２β，２０－三醇［２０（Ｒ）－２５－ｍｅｔｈｏｘｙｌ－ｄａｍｍａｒａｎｅ－３β，１２β，２０－ｔｒｉｏｌ（简称２５Ｒｍｄｔ）和２０（Ｓ）－２５－ｍｅ－ｔｈｏｘｙ１－ｄａｍｍａｒａｎｅ－３β，１２β，２０－ｔｒｉｏｌ（简称２５Ｓｍｄｔ）］。２５Ｒｍｄｔ和２５Ｓｍｄｔ及它们的混合体具有抑制多种瘤细胞生长与增殖，诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制肿瘤新生血管生成、抑制肿瘤的侵润和转移、增强机体免疫力和降低化疗药物毒副作用等抗肿瘤活性，主要应用于恶性肿瘤的防治，其总有效剂量为１－１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一对新的人参皂苷元和它们的混合体 的医药用途。具体涉及化合物20 (R)-25-甲氧基-达玛烷-3 P , 12 p , 20-三 醇和20(S)-25-甲氧基-达玛烷-3 P ，12 (3 ， 20-三醇[即 20(R)-25-methoxy卜dammarane-3 p ， 12(3, 20-tr iol (简称25Rmdt)和 20(S )-25-me-thoxyl-dammarane-3 p , 12 P , 20-triol (简称25Smdt)]及它们的混合体在抑制人肿瘤细胞(人乳腺癌、人小细胞肺癌、人胃 癌、人结肠癌、人神经胶质癌、人黑色素瘤、人宫颈癌、人肝癌、早幼粒 白血病、肉瘤S-1S0、肝癌腹水型、小鼠宫颈癌-14及艾氏腹水癌等)生 长与增殖，诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制肿瘤新生血管生成、抑制肿瘤 的侵润和转移、增强机体免疫力和降低化疗药物毒副作用中的应用。主要 应用于恶性肿瘤的防治。
技术介绍
癌症是残害人类生命的世界第二大疾病，死亡率仅次于心脑血管疾 病，是人类死亡的最主要因素之一。在全世界60亿人口中，目前约有各 类癌症患者3500万。癌症造成的死亡人数每年全世界约有630万人，据 国际权威调查机构统计，到2020年癌症死亡人数将翻一番，达到1000万 人以上。近年来，工业大生产导致人类生存环境不断恶化。化学、病毒、 物理辐射等各种致癌因素逐渐增多，我国的癌症发病率也逐年上升。据国 家卫生部卫生统计信息中心报道，1999年全国城巿恶性肿瘤患病率男性 为169. 58人/万人、女性为110. 05人/万人、大城巿中患病率为148.90 人/万人、中小城巿为110. 70人/万人。若按我国13亿人口计算，每年恶 性肿瘤的新发病例达200万人。目前，治疗癌症的常用方法有手术、放疗和药物治疗等。专业人士指出， 从50、 60年代主要依靠外科治疗及放射治疗的进步提高癌症病人相对存活 率至今的40年里，外科手术及放射治疗的进步已近顶峰，很难再期待有更 大的突破。而药物治疗能成功地治愈或明显延长病人的生命，在癌症的治 疗中占有越来越主要的地位。肿瘤的化疗基本上着眼于直接杀伤肿瘤细胞， 这一治疗模式往往存在以下问题对增长缓慢的实体瘤效果差或几乎无影 响；药物选择性很小，毒副反应多且严重，其中骨髓抑制是最主要的剂量 限制因素。肿瘤细胞动力学研究已经取得很大进展但不完善；缺乏简便实 用的方法测知肿瘤处于何期， 一些常用用药方案几乎多来自临床经验。肿 瘤的生物治疗是继手术、放疗和化疗之后的肿瘤的第四模式，主要通过肿 瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应，从而抑 制或消除肿瘤。虽然没有太大毒副作用，但由于技术要求严、工艺复杂， 因此价格高，众多癌症患者及家属难以承受，影响其在癌症治疗领域的普 及。鉴于上述种种原因，人们把目光转向天然抗肿瘤药物的研发上。无论是抑制或杀伤肿瘤细胞、调整机体免疫功能、改善症状与特征、减轻放化 疗毒副作用，还是肿瘤的病后调理，天然抗癌药物具有重要作用。由此， 天然植物新疗法将成为继手术、放疗、化疗、生物疗法的第五大治疗方法。 许多学者的研究表明人参皂苷具有明显的抗肿瘤和免疫调节作用、改 善微循环作用、提高生命质量等多种生物活性。但是由于天然人参皂苷较 难吸收，而由天然皂苷转化而来的低极性皂苷、苷元或二者的衍生物是天 然人参皂苷发挥其药效的原型。因此，有关低极性皂苷、苷元或二者的衍 生物的制备与抗肿瘤活性的研究非常活跃，已发现它们在具有多种抗肿瘤 活性的同时，基本无毒副作用。至今发现具有抗肿瘤活性的低极性皂苷、苷元或二者的衍生物有人参皂苷-Rg3、 Rh2、 C-K、 Mc、 PPD以及3 (3 ，12 P - 二羟-20 (22) ， 24 (25) - 二烯达玛烷和3 P , 6 cc ， 12 (3 -三羟 -20 (22)，24 (25)-二烯达玛烷等。已经上巿的抗肿瘤药物参一胶囊(人参 皂苷-Rg3)、正在用于临床实验研究的抗肿瘤药物有人参皂苷-Rh2和人参皂 苷-C-K。在对体外多种人肿瘤细胞的抗癌实验研究中，我们发现和专利技术了具有 抗肿瘤活性的一对新的人参皂苷元和它们的混合体(外消旋体)的抗肿瘤 用途。研究证明，25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)对体内 外肿瘤细胞的抑制作用均优于PPD和人参皂苷-Rg3。
技术实现思路
' 本专利技术提供了一对新的人参皂苷元和它们的混合体的抗肿瘤用途。这 对化合物的名称为20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3 p ，12 (3 ,20-三醇和 20(S)-25-甲氧基-达玛烷-3 (3 ，12 (3 ,20-三醇 [20(R)-25-methoxy卜dammarane-3 p ， 12 P ， 20-tr iol (简称25Rmdt)和 20(S )-25-me-thoxy卜dammarane-3 P , 12(3， 20-tr iol (简称25Smdt)]。 25Rmdt和25Smdt的的结构式如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)的制备方法如下A: 酸水解I法人参总皂苷溶解于酸性有机溶液中进行超声酸解，然后经过 碱中和，有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离后得到25Rmdt和25Smdt及它们 的混合体(外消旋体)；B、酸水解II法即人参总皂苷溶解于酸性有机 溶液中进行超声酸水解，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀经硅胶柱层析 分离后得到25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)；C、采用化 学合成的方法，25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)是采用20(R)和20 (S) -25-羟基-达玛烷-3 (3 ， 12 P ， 20-三醇(20 (R)和20 (S) -25-OH-PPD ) 或它们的混合体(混合体(外消旋体))在碱催化下与碘甲烷/无水四氢吹 喃溶剂中进行甲基化反应而得。D、合成法2 ， 25Rmdt和25Smdt及它们 的混合体(外消旋体)是釆用20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它们的混合体(混合体(外消旋体))在碱催化下与硫酸二甲酯/无水丙酮溶剂中反应而 得。E、釆用核磁共振光谱法对所得25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外 消旋体)进行结构鉴定。所述的人参总皂苷，是指来自五加科人参属具有达玛烷四环三萜结构 骨架的所有植物的根、茎、叶、花(蕾)、果实(浆)、种子中及绞股蓝中 含有的皂苷类化合物。所述的20(R)和20(S)-25-0H-PPD或它们的混合体 可由人参总皂苷通过酸、碱、酶和微生物水解或转化制得，也可由20(R) 和20(S)-原人参二醇经过结构改造制得。人参总皂苷是采用硅胶层析法 用10-99%乙醇提取、大孔吸附树脂纯化后得到的本专利技术釆用碱解法即以人参总皂苷溶解于低级醇溶液中，用碱金 属氢氧化物作为水解试剂进行碱水解，然后经过酸中和、有机溶剂萃取、 硅胶柱层析分离后得到25Mdt和25Smdt及它们的混合体或釆用酸解法即 人参总阜苷溶解于低级醇中在超本文档来自技高网...
【技术保护点】
一对新的人参皂苷元和它们的混合体的医药用途，其特征在于：所述的新的人参皂苷元为２０（Ｒ）－２５－甲氧基－达玛烷－３β，１２β，２０－三醇和２０（Ｓ）－２５－甲氧基－达玛烷－３β，１２β，２０－三醇，简称２５Ｒｍｄｔ和２５Ｓｍｄｔ；所述的混合体为新的人参皂苷元２５Ｒｍｄｔ和２５Ｓｍｄｔ的外消旋体以任何比例的混合体，２５Ｒｍｄｔ和２５Ｓｍｄｔ及它们的混合体在制备治疗人乳腺癌、人小细胞肺癌、人胃癌、人结肠癌、人神经胶质癌、人黑色素瘤、人宫颈癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤Ｓ－１８０、肝癌腹水型、小鼠宫颈癌－１４及艾氏腹水癌的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1、一对新的人参皂苷元和它们的混合体的医药用途，其特征在于所述的新的人参皂苷元为20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-达玛烷-β，12β，20-三醇，简称25Rmdt和25Smdt；所述的混合体为新的人参皂苷元25Rmdt和25Smdt的外消旋体以任何比例的混合体，25Rmdt和25Smdt及它们的混合体...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵余庆，吴春福，张瑞稳，杨静玉，王慧，张弘，王伟，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]
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