司提多尔的稳定的固态制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包括司提多尔和吸收波长低于４００ｎｍ的辐射的保护剂。本发明专利技术还涉及司提多尔在制备用于治疗精神分裂症的药物组合物中的用途，所述组合物包括司提多尔和包含所述保护剂比如司提多尔的包衣层。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】司提多尔的稳定的固态制剂的制作方法司提多尔的稳定的固态制剂本专利技术涉及一种药物组合物，其包括司提多尔(sertindole)和吸收 波长低于400 nm的辐射的保护剂，比如氧化铁。本专利技术还涉及一种固 体药物组合物，其包括司提多尔和包衣层，所述包衣层包括吸收波长低 于400 nm的辐射的保护剂。而且，本专利技术涉及司提多尔在制备药物组 合物中的用途，以及氧化铁在制备包衣组合物中的用途。
技术介绍
司提多尔，化学名称为5-氯-1- (4-氟苯基)-3- ( 1- (2- (2-咪唑啉 酉同-l-基)乙基-4-哌啶基-lH-吲咮，为一种对血清素5-HT2,多巴胺和a广 肾上腺素能受体具有高亲合力的抗精神病药。Sanchez等人，Drug Dev Res. 1991; 22:239-250; Arnt J和Skarsfddt T， Neuropsychopharmacol. 1998; 18 (2) :63-101。司提多尔公开在美国专利No. Re. 34,299中，其 抗精神病药活性7〉开在美国专利No. 5,112,838中。 一种制备司提多尔的 方法公开在美国专利No. 6,335,463中。另一种制备司提多尔的方法公开 在WO 03/080597中。大多数针对司提多尔的疗效的研究集中在其治疗精神分裂症的用 途。参见，例如，美国专利No. 5,112,838; Brown等人，Pharmacotherapy. 1993; 18 ( 1) :69-83; Samara, E.和Granneman, R., Clin. Pharmacol. & Therapeutics. 1996; 59 (2) :187; 和Tamminga等人，International Clin. Psychopharmacol. 1997; 12 ( suppl. 1) :S29-S35。司提多尔也可在治疗 其它的病症中有效，所述病症比如精神病，包括药物诱发的精神病(美 国专利No. 5,238,945 );焦虑(美国专利No. 5,439,922 );记忆损伤(美 国专利No. 5,444,073 );物质依赖(substance dependency)(美国专利 No. 5,462,948 );和抑郁症、高血压及其它抗精神病药的锥体束外的副作 用(美国专利No. 5,703,087)。在临床研究计划中，证实司提多尔具有抗精神分裂症的阳性和阴性 症状的效果。其为良好耐受的，且显示出安慰剂水平发生率的锥体束外 的副作用。这些性质可导致患者对治疗的顺应性改善和复发率-一种普遍 认为是精神病学药物面临的最大挑战之一 的问题的继发降低。
技术实现思路
本专利技术人发现当将司提多尔(由H. Lundbeck A/S , Copenhagen-Valby, Denmark ) ( Serdolect , Zerdo⑧制备)制剂成膜包 衣片时，其经受光诱导的降解过程，表明这种片剂对光敏感，所述膜包 衣片比如如下片剂包4舌2 mg、 4 mg、 8 mg、 12 mg、 16mg、 20 mg和 24mg的司提多尔(以游离碱计算)，用白色膜包衣层包衣，所述膜包衣 层包含含量相对于片芯重量为相当于2-4%的膜层的白色颜料的二氧化 钛。已经分析了在膜包衣层中增加量的二氧化钛对包含司提多尔的片 剂制剂的光保护的作用。白色的膜悬浮液在3%的膜层时提供了很少的 抗波长低于400 nm的光的保护或几乎没有保护。已经分析了在膜包衣层中增加量的氧化铁对包含司提多尔的片剂 制剂的光保护的作用。在有色膜包衣的司提多尔片剂的药物研究期间，揭示出当在包衣中 包含氧化铁比如单独的红色、黄色、或黑色氧化铁或其混合物时，片芯 受到保护而防止了光的有害作用。而且，光稳定性研究揭示出在光诱导的降解过程中至少三种杂质 (参见下图)的水平增加。<formula>formula see original document page 5</formula>根据本专利技术，且不受本专利技术的限制，将氧化铁、炭黑或纯的靛胭脂 或者如铝色淀包入在包衣比如片剂、丸剂或胶嚢的包衣中；混入组合物的芯中，比如片剂或胶嚢的芯中；或包入容器壁中；或者作为外层或混 入容器壁材料(例如玻璃或有机聚合材料容器)中，或混入第包括呈液 体的司提多尔的一或第二包装材料中，比如包含氧化铁或者靛胭脂的小 瓶或滴瓶，将保护司提多尔防止了光的有害作用。典型地，光保护层是非常令人感兴趣的，因为它避免了在大批产品 比如片剂和制成品(例如在最终包装中的药物产品)的包衣过程、包装 和储存后采用专门的预防措施来抗对人造光或自然光暴露的需要。典型地，包括氧化铁、炭黑或靛胭脂如铝色淀和司提多尔的光保护 性组合物芯是非常令人感兴趣的，因为它避免了在大批产品比如片剂和 制成品(例如在最终包装中的药物产品)的加工、包装和储存期间采用 专门的预防措施来抗对人造光或自然光暴露的需要。典型地，光保护性容器是非常令人感兴趣的，因为它避免了在大批 产品比如滴剂及其它液体口服制剂和制成品(例如在最终包装中的药物 产品)的装料和储存后采用专门的预防措施来抗对人造光或自然光暴露 的需要。而且，不再需要有关选择包装材料(第一和第二包装材料)的特殊 考虑。现在可以使用标准的包装材料。而且，就固体组合物而言，现在有可能通过颜色来区别剂量强度。 由于需要从最低强度(典型地为4mg)至其中获得最佳效果的强度(典 型地为12-20 mg)的剂量递增(titration),所以需要不同的剂量强度。 不同颜色的片剂或胶嚢减少了摄入不当剂量的危险，并减少了开处方 者、治疗职工和患者之间对剂量的交流。司提多尔具有通式<formula>formula see original document page 7</formula>化学名称为5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1- (2- (2-咪唑啉酮-l-基)乙 基4-哌啶基-lH-吲哚，在整个说明书中，司提多尔指包括任何形式 的该化合物，比如其本身(base)、可药用盐例如可药用酸加成盐、其本 身或盐的水合物或溶剂化物和脱水物(anhydrates ),以及非晶形形式或 结晶形式。所述化合物的可药用酸加成盐可以与在水可混溶性溶剂比如丙酮 或乙醇中的无毒的有机酸或无机酸，与通过浓缩或冷却分离的盐或在水 不互溶性溶剂比如乙醚或氯仿中过量的酸，与直接分离的期望的盐形成。这种有机盐的示例为与下述酸形成的那些马来酸、富马酸、苯甲 酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、草酸、二亚甲基-水杨酸、曱磺酸、 乙烷二石黄酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、种檬酸、glucomic、乳酸、 苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、4宁康酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康 酸、乙醇酸、对氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸以及8-卣茶碱 例如8-溴-茶碱。这种无机盐的示例为与下述酸形成的那些盐酸、氪 溴酸、辟u酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。当然，这些盐也可通过复分解适 当的盐的传统方法制备，其为本领域熟知的。当期望分离游离碱形式的司提多尔时，这可根据常规方法进行，比 如通过将分离的或未分离的盐溶解在水中，用适当的碱性材料处理，用 适当的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包括司提多尔和保护剂，所述保护剂吸收波长低于４００ｎｍ的辐射。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2005-9-8 PA2005012551.一种药物组合物，其包括司提多尔和保护剂，所述保护剂吸收波长低于400nm的辐射。2. —种固体药物组合物，其包括司提多尔和保护剂的混合物，所述 保护剂吸收波长低于400 nm的辐射。3. 权利要求1或2的固体药物组合物，其中吸收波长低于400 nm 的辐射的保护剂以足够保护司提多尔防止光降解的量存在。4. 权利要求1-3中任一项的固体药物组合物，其中其选自片剂和胶嚢。5. 权利要求1-4中任一项的固体药物组合物，其中所述吸收波长低于400 nm的辐射的保护剂选自氧化铁、比如黄色、红色或黑色氧化铁 及其混合物。6. 权利要求1-4中任一项的固体药物组合物，其中吸收波长低于 400 nm的辐射的保护剂选自炭黑、靛胭脂、靛胭脂-铝色淀和符合2000 年美国认证(根据21 CFR 2000 )的永久性或临时性列出的吸收波长<400 nm的光的有色添加剂、吸收波长<400 nm的光的金属或金属混合物、吸 收波长<400 nm的金属盐的金属盐的混合物。7. 权利要求1-6中任一项的固体药物组合物，其中吸收具有波长低 于400 nm的辐射的保护剂以相对于固体组合物重量的至多5%的量存 在。8. 权利要求1-7中任一项的固体药物组合物，其进一步包括包衣， 比如膜包衣层。9. 权利要求8的固体药物组合物，其中所述包衣层包括二氧化钛， 比如含量为包衣层中干物质的至少0.5重量％的二氧化钛。10. —种固体药物组合物，其包括司提多尔和包衣层，所述包衣层 包括吸收波长低于400 nm的辐射的保护剂。11. 权利要求10的固体药物组合物，其中吸收波长低于400 nm的 辐射的保护剂以足够保护司提多尔防止光降解的量存在。12. 权利要求10-11中任一项的固体药物组合物，其中其选自片剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：FE奥尔森，AR克里斯滕森，K利杰格伦，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]