含烷化剂的温控缓释注射剂及其制备方法技术

含烷化剂的温控缓释注射剂及其制备方法，由抗癌有效量的烷化剂、两亲性嵌段共聚物、溶媒和一定量的药物释放调节剂组成；其中，两亲性嵌段共聚物和不含有机溶剂的溶媒的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在低于体温的环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含新生血管抑制剂在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月。缓释凝胶注射剂，瘤内或瘤周注射或术后瘤腔内放置，能够明显降低药物的全身反应，可用于治疗不同阶段的肿瘤。烷化剂选自环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、４Ｈ－过氧环磷酰胺、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、嘌嘧替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌等。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含烷化剂的温控缓释注射剂，属于药物
具体而言，该专利技术涉 及一种能将烷化剂稳定释放于实体肿瘤局部的缓释凝胶制剂，主要为缓释凝胶注射剂，该缓 释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶，因而能将所包 涵的烷化剂在肿瘤局部缓慢释放，从数日至数周。(二)
技术介绍
化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。 然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为 缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶 剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。 因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较 复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。另外，有机溶剂或高热过 程常导致许多抗癌有效成份降解变性，固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤 腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除，不能有效控制术后复发。因此，研究开发新的易于操作、环保、有效且适用广泛的缓释制剂便成为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含烷化剂的温控缓释注射剂，其特征在于温控缓释注射剂由以下成分组成：Ａ：烷化剂０．０１－４０％Ｂ：两亲性共聚物５％－４０％Ｃ：溶媒６０％－９０％Ｄ：调节剂０－１５％以上为重量百分比， 其中，两亲性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在低于体温的环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含烷化剂在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月；温控 缓释注射剂的黏度为１０ｃｐ－３０００ｃｐ（５℃－３０℃时...

【技术特征摘要】
1. 一种含烷化剂的温控缓释注射剂，其特征在于温控缓释注射剂由以下成分组成A烷化剂0.01-40％B两亲性共聚物 5％-40％C溶媒 60％-90％D调节剂0-15％以上为重量百分比，其中，两亲性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在低于体温的环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含烷化剂在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月；温控缓释注射剂的黏度为10cp-3000cp(5℃-30℃时)；两亲性共聚物选自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物；烷化剂选自环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌之一或其组合；溶媒为灭菌后可体内注射的水溶液，选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、细胞培养液，体液、组织液、缓冲液、磷酸盐缓冲液。其中，溶媒在两亲性嵌段共聚物与溶媒组成的水凝胶中的百分比为60％-99％。1. 一种含烷化剂的温控缓释注射剂，其特征在于温控缓释注射剂由 以下成分组成A:烷化剂0.01-40%B:两亲性共聚物5%-40%C:溶媒60%-90%D:调节剂0—15%以上为重量百分比，其中，两亲性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在低于体温的 环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含烷化剂在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月；温控缓 释注射剂的黏度为10cp-3000cp(5C-3(TC时)；两亲性共聚物选自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯 丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物；烷化剂选自环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、 马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、 英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥 替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌之一或其组合；溶媒为灭菌后可体内注射的水溶液，选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、细胞培养液 ，体液、组织液、缓冲液、磷酸盐缓冲液。其中，溶媒在两亲性嵌段共聚物与溶媒组成的水 凝胶中的百分比为60%-99%。2.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于烷化剂在温控 缓释注射剂中的重量百分比为O. 001%-40%。3.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于两亲性嵌段共 聚物的平均分子量选自500-5000、 5000-20000、 20000-30000。4.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯与丙交酯的摩尔比选自10-15: 1、 5-10: 1、或l-5: 1。5.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于聚乙二醇的平均分子量可为200-20000 。6.根据权利要求1和5所述之温控缓释注射剂，其特征在于所用的药物释放调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、 土温40、 土温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶中的一种或其组合；药物释放调节剂在缓释注射剂的重量百分比为0-15%。7.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于所述温控缓释注射剂的制备方法选自下列之一(1) 先用溶媒配制两亲性共聚物水溶液，然后加入一定量的烷化剂，溶解混匀后成为 抗癌缓释凝胶注射剂。在-l(TC或以下储存备用。应用前复溶、体内注射；(2) 分别配制两亲性共聚物水溶液和烷化剂，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物 水溶液和烷化剂充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前 升温复溶后使用；(3) 先配制烷化剂制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为抗癌缓释 凝胶注射剂。在-l(TC或以下储存备用。应用前复溶后体内注射；(4) 分别配制烷化剂水溶液和两亲性共聚物，单独分装储存，在注射前将烷化剂水溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；(5) 将一定量的两亲性共聚物与一定量的烷化剂混合，然后加溶媒制成温控缓释注射 剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；或(6) 将一定量的两亲性共聚物与一定量的烷化剂混合，单独或混合后包装、运输、储 存，在临床应用前加溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用。以上方法中可加入0-15%的调节剂。8.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于所述温控缓释 注射剂含有下列成分之一抗癌缓释凝胶注射剂还包括下列之一(1) 10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.005%-30%美发仑或去甲斑蝥素；(2) 10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%环磷酰胺或瘤可宁；(3) 12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O. 05%-30%异环磷酰胺或411-过氧环磷酰胺；(4) 12%-26%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%美发仑或地磷酰胺；(5) 11%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%培磷酰胺或马磷酰胺；(6) 12%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%六甲嘧胺或斑蝥...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，俞建江，
申请(专利权)人：山东蓝金生物工程有限公司，孔庆忠，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]