本发明专利技术涉及一种主成分为罗替戈汀的长效水性混悬型注射剂。该制剂通过肌肉注射或者皮下注射的方式让罗替戈汀于体内形成药物库存从而缓慢释放，达到长效的效果，该效果能够维持14天或更长的时间。本发明专利技术涉及的混悬注射剂不使用缓释辅料，通过控制药物平均粒径实现缓慢及平稳地释放。这种方式可以有效地提高罗替戈汀的含量，使罗替戈汀的药效能够最大程度地延长。本发明专利技术同时提供该制剂的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种主成分为罗替戈汀的长效水性混悬型注射剂及其制备方法。
技术介绍
罗替戈汀是一种多巴胺受体激动剂，可用于治疗早期和进展期的帕金森病，其英文名为Rotigotine，结构如下：罗替戈汀由于口服生物利用度极低，因此不适合制备成口服制剂，目前已上市的罗替戈汀制剂为透皮贴剂(商品名为)。由于罗替戈汀的半衰期较短(仅为几个小时)，因此其透皮制剂需要频繁给药，无法有效地解决病人顺从性的问题。将罗替戈汀制备成库存型的注射剂可以使药物在人体内长期保持平稳的血药浓度，这个剂型由于不需要频繁给药因此也是改善病人顺从性的有效方法。专利CN1531428A公开了一种罗替戈汀的库存型注射剂，该制剂的特点为将罗替戈汀的低脂溶性的药用盐混合于油性溶液中制成长效的注射剂型，因此该剂型为油性悬浮剂。该专利没有对该油性悬浮液的具体成分进行公开，也没有包含该罗替戈汀药用盐的具体粒径及其粒径控制工艺等对其缓释效果产生重要影响的内容。专利CN1762495A公开了一种包含多巴胺受体类药物的库存型制剂，这些多巴胺受体类药物包括罗替戈汀的衍生物及其药用盐。该专利的剂型涉及注射用微球、注射用凝胶及植入剂。这个专利涉及的制剂包含较大比例的药用聚合物辅料，这些药用聚合物用于控制药物释放，该专利涉及的制剂中药用辅料和有效药物的比例超过1:1。库存型长效注射剂一般通过在肌肉或者皮下注射较大剂量的药物来维持长期的药效，而这些注射方式决定了制剂的注射容量较低(一般小于5ml)，因此长效注射剂必须在有限的注射容量的前提下尽量提高载药量。然 而，利用高分子缓释辅料实现缓释效果的长效注射剂(包括微丸注射剂及凝胶注射剂等剂型)由于处方中包含了较大比例的高分子辅料，因此这样的剂型(比如专利CN1762495A所描述的剂型)必须以大幅度减小制剂中的有效药物作为代价。此外，高含量的高分子辅料也会加重人体的代谢负担。这是该类型的长效制剂的最大缺点之一。为了解决上述问题，本专利提供一种创新的以水性溶液为载体的长效混悬型注射剂。本专利技术的长效注射剂使用的有效药物是罗替戈汀而不是其药用盐，该剂型利用罗替戈汀极低的水溶性将其制备成分散于水性载体的混悬液；该混悬液可以通过肌肉或者皮下注射的方式给药，释放出浓度达到有效治疗水平的药物，该效果可以维持至14天或者更长的时间。本专利技术的长效制剂的缓释效果可以通过控制罗替戈汀的粒径及载药量实现，不依赖于高分子聚合物辅料，因此本专利技术的制剂可以最大限度地提高载药量，从而减少注射容量。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于肌肉或者皮下注射的罗替戈汀长效水性库存型注射剂。水性注射剂是指该注射剂以水溶液作为注射用的载体，库存型是指该注射剂的有效物质在注射后于体内形成药物库存。本专利技术的药物库存为罗替戈汀颗粒，这个库存释放出浓度达到有效治疗水平的药物，该效果能够维持14天或者更长的时间。本专利技术涉及的罗替戈汀长效注射剂在注射时为混悬液，该混悬液可通过两种方式取得：(1)以液体混悬液的形式保存；以这个形式保存的制剂可以直接用于注射给药；(2)以干燥粉末和稀释液两部分分别保存，注射给药时两部分混合形成混悬液。本专利技术的罗替戈汀长效注射剂，除了包含有效物质罗替戈汀外，还可以包含以下的辅料：1)一种或者一种以上的表面稳定剂2)一种或者一种以上的助悬剂3)一种或者一种以上的pH调节剂4)一种或者一种以上渗透压调节剂5)一种或者一种以上的螯合剂6)一种或者一种的抗氧化剂或者防腐剂其中的助悬剂、pH调节剂、渗透压调节剂、螯合剂、抗氧化剂或者防腐剂可选择性添加，因此也可以不添加，本专利对这些辅料的选择不加以限制。本专利技术的长效注射剂不包含缓释辅料，因此药物释放最主要的影响因素为有效物质的颗粒大小。该制剂的有效物质颗粒的大小可以通过多种方法进行控制，一方面，可以通过由上至下(Top-down)的颗粒粒径控制方法实现，这些方法包括湿法研磨、高压均质(High Pressure Homogenization)、微射流均质(Microfluidization)、气流粉碎及球磨法等。另一方面，可以通过由下至上(Bottom-up)的方法实现，如通过控制原料药结晶工艺中的参数获得符合粒径要求的颗粒。专利技术人发现通过由下至上的方法虽然可以获得符合粒径要求的颗粒，但是存在重复性差的问题，不同批次颗粒粒径数值相差较大，很难达到良好的可控性。而由上至下的工艺重复性及可控性均较好。因此本专利技术涉及的制备方法为由上之下的方法。本专利的由上至下(Top-down)的制备方法，是在获得了罗替戈汀原料药颗粒后，利用研磨、均质或者粉碎的方法对原料药进行粒径进行减小的处理，利用这个步骤较为精确地控制原料药颗粒粒径，通过这样的方式达到生产上的质量可控性。这种粒径控制的方式包括湿法处理和干法处理两种途径，以下分别详述。湿法处理：湿法处理的途径为通过使用研磨材料对原料药进行研磨达到粒径控制的目的。湿法处理的一种方式为利用研磨的方法将药物粒径减小，有效的实施方式为利用研磨介质(如研磨珠)在水性分散液的条件下对药物进行研磨。湿法处理的另一种方式为利用高压均质的技术减小药物的粒径。均质技术包括但不局限于高压均质及微射流均质。专利技术人发现利用研磨的方法可以在较高的混悬液浓度下(大于20％)进行高效处理，因此本专利技术选用研磨的方式进行湿法处理。湿法处理时，研磨珠粒径小于3mm，更优为小于2mm，最优为小于1mm。研磨珠的材料可选不锈钢、氧化铝、氧化钛及氧化锆等，其中优选氧化锆。通过湿法处理的混悬液可以直接用于注射。但如果追求更高的制剂稳定性，可以对经湿法处理的罗替戈汀混悬液进一步干燥，以干燥粉末的形式予以保 存。该干燥粉末在需要注射时再加入稀释液调配成混悬液。根据干燥后粉末的辅料成分，其相应的稀释液可以是含有辅料的溶液或者是不包含任何辅料的注射用水。对该领域熟悉的专业技术人员可以根据具体的产品质量及生产要求选择干燥方法，本专利不再详述。混悬液的干燥可以通过多种方式进行，这些方式包括但不局限于冷冻干燥及喷雾干燥，本专利技术不对干燥的部分进行详述，也不对是否进行干燥进行限制。干法处理:干法处理的方式为将罗替戈汀原料药直接在干燥的条件下进行粉碎。对于干法处理，专利技术人发现气流粉碎(Air jet milling)及球磨法(Ball milling)均能有效地控制罗替戈汀粒径。专利技术人同时发现通过上述的干法处理方法，在不加入任何辅料的情况下也能较好地完成罗替戈汀粒径的控制。鉴于原料药在单独封装的情况下稳定性更好，因此专利技术人在干法处理上优选直接对罗替戈汀原料药进行粉碎。专利技术人同时经研究发现，通过球磨法虽然可以达到粒径的要求，但是由于球磨法中研磨珠和研磨腔体摩擦会产生碎屑，这些碎屑较难除去，而经气流粉碎处理的罗替戈汀颗粒粒径分布均匀性较好，而且碎屑极少，因此在干法处理上优选气流粉碎的方式。干法处理后的粉末可以直接灌装于包装材料中保存。包装的粉末需要在注射前和另外配备的稀释液混合后形成混悬液后方可注射。本专利技术中的稀释液配备方法为将各个辅料根据比例用注射用水混合。由于有效药物的疏水性，为了保持混悬液的稳定性，本专利技术的罗替戈汀长效注射剂中必须包含一种或者一种以上的表面稳定剂。表面稳定剂包括某些高分子量聚合物、低分子量聚合物及表面活性剂；其中表面本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗帕金森病的长效注射剂，其有效物质为罗替戈汀。
【技术特征摘要】
1.一种治疗帕金森病的长效注射剂，其有效物质为罗替戈汀。2.权利要求1所述的罗替戈汀长效注射剂，其特征为罗替戈汀经注射后可以在14天或更长的时间内缓慢释放。3.权利要求2所述的罗替戈汀长效注射剂，其罗替戈汀可以以结晶的形态、无定型的形态、半结晶的形态、半无定型的形态或者上述形态的混合物存在。4.权利要求3所述的罗替戈汀长效注射剂，其罗替戈汀以低水溶性的颗粒形式存在。5.权利要求4所述的罗替戈汀长效注射剂，其罗替戈汀颗粒的平均粒径为0.5至25微米之间，更优为1至10微米之间，最优为约3微米。6.权利要求1所述的罗替戈汀长效注射剂，该注射剂在注射时为水性混悬液；水性混悬液指用于分散罗替戈汀的分散相为水溶液。7.权利要求6所述的罗替戈汀长效注射剂，其特征在于其混悬液中包含一种或者...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱武欣，王薇，
申请(专利权)人：朱武欣，
类型：发明
国别省市：上海;31
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