本发明专利技术公开了一种醋酸曲安奈德微粒及其制备方法和药物组合物。该制备方法包括以下步骤：１）用乙醇水溶液将醋酸曲安奈德加热溶解后自然冷却，得针状结晶，用注射用水洗去结晶上的乙醇后烘干，然后将结晶加入０℃～１０℃的注射用水中；２）将二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，线状滴加于步骤１）所得的０℃～１０℃的注射用水混合液中，边滴加边搅拌，保持混合液温度０℃～１５℃，继续搅拌１～３０分钟，得水和结晶的混合物；３）按照常规，将步骤２）所得的水和结晶的混合物过滤，所得结晶真空干燥。本发明专利技术采用结晶接种法，制得的醋酸曲安奈德微粒晶体形态规则，粒径均匀。结晶不需气流粉碎，微粒理化性质稳定。所制备的醋酸曲安奈德混悬注射剂在贮存中无涨晶现象。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术特别涉及一种醋酸曲安奈德微粒及其制备方法和药物组合物。
技术介绍
醋酸曲安奈德注射液为临床上常用的糖皮质激素类药物。适用于各种皮 肤病，过敏性鼻炎，关节痛，支气管哮喘，肩周炎，腱鞘炎，滑膜炎，急性 扭伤，类风湿性关节炎等。醋酸曲安奈德注射液为混悬注射剂。目前醋酸曲安奈德在制剂预处理中 采用二甲基甲酰胺溶媒结晶法制得醋酸曲安奈德微粒。其工艺包括以下步1. 将注射用水冷却至5'C以下。2. 将二甲基甲酰胺加热至6(TC以上，投入醋酸曲安奈德，搅拌使其全溶， 过滤。3. 将滤液滤过， 一次加于冷却至5"C以下的注射用水中，搅拌。4. 加完后使混合液温度保持在15"C以下，继续搅拌30分钟，随即停止 搅拌。5. 将水和结晶物的混合物过滤。结晶用滤过的注射用水反复洗涤。6. 将微粒结晶均匀置于清洁的盘中，真空干燥。干燥后气流粉碎即得醋 酸曲安奈德微粒。可配制醋酸曲安奈德混悬注射剂。然而，目前的工艺存在以下几个主要缺点。(一)不易控制结晶形态。 (二) 5%左右结晶粒度大于50微米。(三)气流粉碎可能导致部分微粒理 化性质改变。(四)所制混悬注射剂贮存中有涨晶现象。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的技术问题就是针对现有的醋酸曲安奈德微粒的制 备方法存在的缺陷，提供一种新的醋酸曲安奈德微粒及其制备方法和药物组 合物，与现有工艺相比，该方法具有可控性强、制剂稳定、操作简便等优点。本专利技术人对醋酸曲安奈德微粒工艺进行了深入研究，根据醋酸曲安奈德 微粒的理化特性，首次在醋酸曲安奈德微粒制备工艺中采用微粒结晶联合结 晶接种法技术手段，并且进一步对微粒结晶法进行了优化，从而开发出了一 种可控性强、制剂稳定性高的醋酸曲安奈德微粒制备方法。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案是 一种醋酸曲安奈德微粒 的制备方法，包括以下步骤1) 用乙醇水溶液将醋酸曲安奈德加热溶解后自然冷却，得针状结晶， 用注射用水洗去结晶上的乙醇后烘干，然后将结晶加入0'C 1(TC的注射用水中；2) 将二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，线状滴加于步骤1)所得 的0T: 1(TC的注射用水混合液中，边滴加边搅拌，保持混合液温度0°C ~15°C，继续搅拌1 30分钟，得水和结晶的混合物；3) 按照常规，将步骤2)所得的水和结晶的混合物过滤，将过滤后所得 结晶真空干燥。根据本专利技术，步骤l)用乙醇水溶液将醋酸曲安奈德加热溶解，然后自 然冷却，得针状结晶，用注射用水洗去结晶上的乙醇后烘干，然后将结晶加 入0'C 1(TC的注射用水中。其中，所述的乙醇水溶液的重量百分浓度较佳的 为75%-95%。较佳的用常温条件(1(TC 3(TC)的注射用水洗去结晶上的乙 醇。所述烘干优选在IOO'C烘干。然后醋酸曲安奈德结晶加入注射用水中， 作为下一步结晶的晶核，添加量较佳的为步骤2)注射用水中最终所得的醋 酸曲安奈德微粒量的千分之一到百分之一，注射用水的温度为0"C 1(TC，优 选0。C 5。C。根据本专利技术，步骤2)将二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，线状 滴加于步骤l)所得的0"C 1(TC的注射用水混合液中，边滴加边搅拌，保持 混合液温度0。C 15t:，继续搅拌1 30分钟，得水和结晶的混合物。其中， 所述的二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液可以是常规的用二甲基甲酰 胺加热至60'C以上溶解醋酸曲安奈德所得的溶液，该溶液不需饱和，然后过 滤所得的滤液，去除溶液中可能析出的结晶。所得的滤液线状滴加于步骤1) 所得的0"C 1(TC,优选0"C 5'C的注射用水混合液中，所述的线状滴加较佳 的滴加速度约为100ml/min，搅拌转速为120转/min。线状滴加方式比一次 性加入方式所制得的结晶粒径均匀、细小。醋酸曲安奈德的滴加量与注射用 水的重量比较佳的为l: 35 1: 80，更佳的为l:45 1: 60。继续搅拌时混合液温度保持0°C~15°C，较佳的为0°C~10°C，更佳的为0°C~5°C。继续搅 拌的时间为1 30分钟，优选5分钟。本专利技术所述的搅拌方式和速度可以是 本领域的常规方法。根据本专利技术，步骤3)按照常规将步骤2)所得的水和结晶的混合物过 滤，将过滤后所得结晶真空干燥。其中，步骤3)所述的方法都可以是本领 域的常规技术。较佳的，过滤后的结晶可用滤过的常温条件(1(TC 3(TC) 的注射用水反复洗涤，洗去残存在结晶上的溶剂。所述的真空干燥较佳的为 两次干燥法，真空度均为-0.06MPa条件，初次干燥温度在12(TC-13(TC，时 间2小时，最终干燥温度范围160°C-170°C， 5小时。真空干燥后即得醋酸 曲安奈德微粒，可用于配制醋酸曲安奈德混悬注射剂。本专利技术也提供一种所述的制备方法制备的醋酸曲安奈德微粒。 本专利技术还提供一种含醋酸曲安奈德的药物组合物，其中的醋酸曲安奈德 为上述的醋酸曲安奈德微粒。较佳的，同常规，所述的药物组合物中还包括 药学上可接受的载体。所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物 载体，其中，稀释剂、赋形剂如水等；助悬剂如纤维素衍生物、明胶或聚乙 烯吡咯垸酮等；湿润剂如聚山梨酯80等；另外，还可以在该药物组合物中加入其他辅助剂如电解质。该药物组合物的活性成分是治疗有效量的上述的 本专利技术的包含醋酸曲安奈德微粒的药物组合物。该药物组合物可采用医学领 域常规的方法，将所述的活性成分与药学上可接受的载体制成各种剂型，较 佳的为混悬注射剂，可以是单方或复方的。在各种制剂中，活性成分的含量 同常规。按本专利技术所制得的醋酸曲安奈德微粒可按本领域常规的各种技术指标 进行检验，结果如下性状本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。本品在三氯甲烷中溶解，在丙酮中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。比旋度取本品，精密称定，加二氧六环溶解并定量稀释制成每lml中 约含10mg的溶液，依法测定(中国药典2005年版附录VI E)，比旋度为+92。 至+98° 。粒度90%以上微粒小于15微米，含15 20微米不超过10%,个别在 20 50微米。晶型针状或粒状。鉴别(l)取本品约10mg，加甲醇lml，微温溶解后，加碱性酒石 酸铜试液2ml，混匀，置水浴中加热，即生成砖红色沉淀。(2) 取本品约20mg,置小试管中，加磷酸3 4滴，混匀，试管上端覆以 5%硝酸镧溶液润湿的滤纸，小火缓缓加热至沸，取下滤纸条加0.02mol/L碘 溶液1滴后，再加氨试液l滴，滤纸渐变为蓝紫色。(3) 本品显有机氟化物的鉴别反应(中国药典2005年版附录III)检查氟取本品，照氟检查法(中国药典2005年版附录VDI E)测定，含氟量应为3.6% 4.4%。有关物质取本品，加三氯甲烷-甲醇(9:l)制成每lml中约含3mg的溶 液，作为供试品溶液；精密量取lml，置50ml量瓶中，加三氯甲垸-甲醇(9:l) 稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照薄层色谱法(附录V B)试验，吸取上述两种溶液各10]il，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-无水乙醇(9:l)为 展开剂，展开，晾干，在105'C干燥10分钟，放冷，喷以碱性四氮唑蓝试液， 立即检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于3个，其颜色与对照溶液的 主斑点比较，不得更深。干燥失重取本品，在105t:干燥至恒重，减失本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种醋酸曲安奈德微粒的制备方法，包括以下步骤： １）用乙醇水溶液将醋酸曲安奈德加热溶解后自然冷却，得针状结晶，用注射用水洗去结晶上的乙醇后烘干，然后将结晶加入０℃～１０℃的注射用水中； ２）将二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液， 线状滴加于步骤１）所得的０℃～１０℃的注射用水混合液中，边滴加边搅拌，保持混合液温度０℃～１５℃，继续搅拌１～３０分钟，得水和结晶的混合物； ３）按照常规，将步骤２）所得的水和结晶的混合物过滤，将过滤后所得结晶真空干燥。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟，贺明源，
申请(专利权)人：上海通用药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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